197295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(2'-amino-fenil)-benzamid származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197295 6 Az alkalmazandó adag függ a gyógyítandó betegség fajtájától és egyéni tényezőktől. Általában az adagolásra kerülő dózismennyiség 10-300 ml előnyösen pedig 20- -50 mg. Különleges esetekben az egyes dó- 5 zisraennyiségek ezeknél a mennyiségeknél nagyobbak is lehetnek. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa 4-Acetamido-N-(2’-amino-fenil)-bcnzamid 15 30 g (0,1 mól) N-(2’-nitro-fenil)-4-acetilaraido-benzamidot szabványos körümények között hidrogénezünk THF-ben Pd/C (10%) katalizátor segítségével. A katalizátor eltávolítása után a szűrletet körülbelül 1/4-ére 20 betöményitjük és a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük. Adott esetben a kapott terméket 1:1 arányú metanol/THF-elegyböl átkristályosithatjuk. Kitermelés: 18,6 g (az elméleti hozam 69%-a). 25 Op. 243,7 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott N-(2’-nitro-fenil)-4-acetamido-benzamidot a kővetkező módon állítjuk elő: 30 41,3 g (0,33 mól) oxalil-kloridot 0-5 °C-on nedvesség kizárása mellett hozzácsepegtetünk 60,3 g (0,03 mól) DMF 1,5 liter száraz etilacetátta] készített oldatéhoz. Az elegyet 35 30 percig a fenti hőmérsékleten keverjük és utána hozzáadunk 44,8 g (0,25 mól) 4-acetamido-benzoesavat 27,7 g (0,35 mól) piridinnel együtt, majd a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk. 40 A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána hozzáadunk 38 g (0,28 mól) o-nitro-anilinból, 27,7 g (0,35 mól) piridinből és 30 ml száraz etil-acetátból álló elegyet. 45 A reakcióelegyet ezt követően 15 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 500 ml 1 normál NaOH-oldatot, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor kirázzuk 150-150 ml etil-acetáttal. Az 50 egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és körülbelül 1/3-ára betöményitjük. A kivált csapadékot leszivatással elkülönítjük és átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan 55 tisztítjuk. Kitermelés 15 g (az elméleti hozam 20%-a). Op. 205,8 °C. 2. példa 4-(/3-Hidroxi-propanoil-N-(2’-ainino-fenil)~benzamid 2 g (4,76 mmól) N-(2’-amino-fenil)-4-(3- -benzil-oxi-propanoil-amino)-benzamidot feloldunk 300 ml etanolban és 1 g Pd/C (5%) hozzáadása mellett 6 óra hosszat autoklávban hidrogénezünk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen. Az eluálást 9 1 arányú metilén-klorid/metanol-eleggyel végezzük. Kitermelés 0,8 g (az elméleti hozam 56%-a). Op. 198,7 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket a következő módon állítjuk elő. 8,09 (59 mmól) p-amino-benzoesavat 4,98 g (63 mmól) piridinnel együtt feloldunk 100 ml dioxánban és 15 °C-on 11,7 g (59 mmól) 3-benzil-oxi-propionsav-klorid 2 ml dioxánnal készített oldatét adjuk az oldathoz (J. C. S. Perkin I, 1976, 2235). A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és utána 300 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot leszivatással elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. Kitermelés 15,7 g (89%). Op. 162-164 °C. Zsugorodik > 200 °C bomlik. A kapott termék a 4-(3-benzil-oxi-propanoil-amino)-benzoesav. Az N-(2’-nitro-fenil)-4-(3-benzil-oxi-propanoil-amino)-benzamidot az 1. példában leirt módszerhez hasonlóan állítjuk elő. Az alkalmazott mennyiségek: 12 g (40,1 mmól) 4-(3-benzil-oxi-propanoil-amino)-benzoesav oxalil-klorid dimetil-formamid piridin o-nitro-anilin szárított etil-acetát A nyers terméket oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, az eluálást 1:5, 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán-eleggyel végezzük. Kitermelés 3,5 g (21%). Op. 140 °C. 6.6 g (0,13 mmól) 9.7 g (0,13 mmól) 2x4,5 g 6,1 g (44,1 mmól) 280 ml 3. példa 4-Izob u tiril-amino-N- (2’-amino- nitro- fenil)-benzamid 13,1 g (40 mmól) N-(2’-amino-fenil)-4- -izobutiril-amino-benzamidot Pd/C (10%) alkalmazása mellett 400 ml tetrahidrofuránban 4
