197295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(2'-amino-fenil)-benzamid származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197295 8 hidrogénezünk szabványos körülmények között. Ezután az oldószert 120 ml-re betöményltjük és a kivált kristályokat leszivatással elkülönitjük. Kitermelés 10,2 g (86%). Op. 247,6 «C. Kitermelés 2,6 g (63,2%). Op. 221-223 °C. A kiindulási anyagként használt vegyü- 5 leteket a következő módon állítjuk elő. 4-Benzil-oxi-acetamido-benzoesav A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket a kővetkező módon állítjuk elő. 50 g (0,36 mól) p-amino-benzoesavat és 10 30 g (0,38 mól) piridint feloldunk 600 ml dioxánban és az oldathoz 15 °C-on nedvesség kizárása mellett cseppenként hozzáadunk 40,5 g (0,38 mól) izovajsav-kloridot. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahömérsék- 15 létén és erőteljes keverés közben hozzáadunk 500 ml vizet. A kivált csapadékot leszivatással elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 3:4 arányú diizopropil-éter/etil-acetát-elegyból átkristályosítjuk. A kapott 20 termék 4-izobutiril-amino-benzoesav. Kitermelés 22 g (30%). Op. 241 °C. N-(2’-Nitro-fenil)-4-izobutiril-amino- 25-benzamid Az N-(2’-nitro-fenil)-4-izobutiriI-amino-benzamidot az 5. példa szerinti reakciókörülmények között állítjuk elő. A piridin/o-nitro-anilin hozzáadása után a reakcióoldatot 15 óra hosszat szobahőmérsékleten és 5 óra hosszat forráshőmérsékleten keverjük. Az alkalmazott mennyiségek: 54,6 g (74,68 mmól) 1,5 liter 37,3 g (29,42 mmól) 47 g (22,63 mmól) 25.6 g (32,36 mmól) 34,4 g (24,89 mmól) 25.6 g (32,36 mmól) Az anyagot etil-acetátból juk. Kitermelés 13,3 g (18%). Op. 237,6 °C. dimetil-formamid száraz etil-acetát oxalil-klorid 4-izobutiril-amino-benzoesav piridin o-nitro-anilin piridin átkristályosít-30 35 40 45 4. példa ÖU 4-Glikoloil-amino-N- (2 ’-amino-fenil)-benzamid 6,08 g (15 mmól) N-(2'-amino-fenil)-4- -benzil-oxi-acetamido-benzamidot feloldunk 400 ml etanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyében és az oldatot 80 °C-on és 50 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük Pd/C 5%-os (3 g) katalizátor alkalmazása mellett. Az au- 60 tokláv tartalmát forrón szűrjük és a színtelen szürletet szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 800 ml metanolból átkristályositjuk. 35,7 g (0,26 mól) p-amino-benzoesavat 23.7 g (0,30 mól) piridinnel együtt feloldunk 420 ml dioxánban és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 51,7 g (0,28 mól) benzil-oxi-ecetsav-kloridot (Heterocyclic Chem., 15, 601, lO1^) 15 °C-on. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és utána hozzáadunk 300 ml vizet. A kivált csapadékot leszivatással elkülönitjük, vizzel mossuk és szárítjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező lépésben. Kitermelés 73 g (98,3%). Op. 178-179 °C. A kapott vegyület a 4-benzil-oxi-acetamido-benzoesav. N-(2'-Nitro-fenil)-4-benzil-oxi-acetamido-benzamid 28,5 g (0,39 mól) száraz dimetil-formamidhoz 910 ml száraz ecetsav-etilészterben nitrogéngáz légkörben 2 °C-on 21,5 g (0,17 mól) oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük 2-5 °C-on, hozzáadunk 37,2 g (0,13 mól) 4-benzil-oxi-acetamido-benzoesavból és 14,4 g (0,18 mól) piridinből, valamint 65 ml etil-acetátból készített szuszpenziót, majd a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk. Az elegyet 2 1/2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és utána hozzáadjuk 19.8 g (0,14 mól) o-nitro-anilin és 14,4 g (0,18 mól) piridin 65 ml etil-acetáttal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és utána 3 óra hosszat forraljuk. Az elegyhez lehűlés után hozzáadunk 500 ml 1 normál NaOH-oldatot éB a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer kirázzuk ecetsav-etilészterrel. Az egyesített szerves fázisokat vizzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert 150 ml-re bepároljuk és a kivált kristályos anyagot leszivatással elkülönitjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 13 g (24,7%). Op. 129-130 °C. 5. példa 4-Formil-amino-N-(2'-amino-fenil)-benzamid 1,92 g (67,3 mmól) N-(2’-nitro-fenil)-4- -formil-amido-benzamidot Pd/C (10%) alkalmazása mellett 500 ml tetrahidrofuránban hidro5
