197295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(2'-amino-fenil)-benzamid származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197295 4 A találmány új N-(2’-amino-fenil)-benzamid-8zármazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az új N-(2'-amino-fenil)-benzamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények neoplasztikus betegségek gyógyítására alkalmasak. A 3 305 755. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket írnak le, amelyekben R1, Rz és R3 szubsztituensek egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek és hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. Ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók rosszindulatú, sejtburjánzással járó és autoimmun betegségek gyógyítására. Különösen hatásosak a 4-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamid és ennek N- monomé til-s zármazé kai. Munkánk során meglepődve tapasztaltuk, hogy az eddig gyógyászatilag lényegesnek tartott bázikuB p-amino-funkció nemcsak nem felelős a találmány szerinti anyagok gyógyászati hatásáért, hanem a hiánya vagy semlegesen reagáló csoportokkal való helyettesítéssel végzett kémiai átalakítása, illetve nem-bázikus csoportokra történő kicserélése kimagaslóan jól elviselhető, hatásos ve g y öletekhez vezet. A találmány tárgya tehát eljárás a (II) általános képletű, új N-(2’-amino-fenil)-benzamid-származékok előállítására, amelyek rosszindulatú, sejtburjánzással járó és autoimmun betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Ebben a képletben R adott esetben hid roxilcsoporttal helyettesített, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-C8oport vagy formil-amino-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport. Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport. Ilyen vegyületek például a következők: 1) 4-acetamido-N-(2’-ainino-fenil)-benzamid, 2) 4-izobutiril-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamid, 3) 4-formil-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamid, 4) 4-(ß-hidroxi-propionil)-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamid, 5) 4-glikoloil-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamid. A (II) általános képletű 4-alkanoil-amino-vegyületek (1-5. számú vegyület), valamint az alkoxi-amino-csoporttal helyettesített N-(2’-amino-fenil)-benzamid-származékok új vegyületek. Ismert azonban az olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (Beilatein, 13, HW S. 20), de ennek a gyógyászati hatását eddig még nem írták le. A (II) általános képletű vegyületek, így az a vegyület is, amelyben R jelentése hidrogénatom, gyógyszerkészítmények formájában neoplasztikus betegségek kezelésére alkalmasak. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R’ 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, formil-amino-csoport vagy védett hidroxilcsoporttal helyettesített, 2-5 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-anúrio-csoport, ahol a védőcsoport előnyösen benzilcsoport és -COA reakcióképes karbonsavcsoport, ahol A előnyös jelentése halogénatom - o-nitro-anilinnel reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű vegyület nitrocsoportját - a képletben R’ a fenti jelentésű - aminocsoporttá redukáljuk és egyidejűleg az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportot lehasítjuk. A (III) általános képletű vegyületek o-nitro-anilinnel való reakcióját önmagában ismert módon végezzük. A -COA csoport előnyösen -COHal csoportot jelent. A redukciót alkalmas katalizátorok, igy platina vagy palládium, alkalmazása mellett hidrogénnel úgy végezzük, hogy egyrészt a szabad nitrocsoportok primer aminocsoportokká redukálódjanak, másrészt pedig az aminocsoportokon lévő védócsoportok hidrogenolitikusan lehasithatók legyenek. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat előnyösen valamely gyógyszerkészítmény alakjában adjuk be a betegeknek. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagot szabad formában vagy elegy alakjában, például topikális, enterális (így orális vagy rektális) vagy parenterális (intramuszkuláris vagy intravénás) alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyaggal együtt, azzal elegyítve tartalmazza. Ilyen gyógyszerkészítmények előállításánál olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például a zselatin, laktóz, keményítő, sztearil-alkohol, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkoholok, propilén-glikolok vagy más gyógyszerhordozók használhatók. A gyógyszerkészítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, kenőcsök, krémek vagy folyékony készítmények, így szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben ezek a készítmények sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, igy tartósító szereket, stabilizáló anyagokat, nedvesítő szereket vagy emulgeáló szereket, oldáskózvetitóket, az ozmózisos nyomás megváltoztatására sókat vagy pufferokat tartalmazhatnak. A készítmények magukban foglalhatnak még további hatóanyagokat is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
