197294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliprének és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197294 8 valamilyen oldószerben - így például tetrahidrofuránban, éterben, benzolban, kloroformban vagy toluolban -, általában valamilyen bázis - így például piridin, trielil-amin vagy kálium-karbonát - jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatását az alábbi állatkísérletek alapján állapítottuk még. A magas koleszterinszintet csökkentő hatás vizsgálata Vizsgálati módszer: Himnemű 4 hetes SD patkányt 3 napon át magas koleszterintartalmú, majd a szokásos eledellel tápláltunk. A vizsgált vegyületet a patkánynak 2 napon át orálisan adagoltuk. A szokásos táplálékra történő visszatérés után 2 nappal az állatból vért vettünk, és a szérumban lévő koleszterin teljes mennyiségét meghatároztuk. Referens-kontroli gyógyszerként clofibrate-ot használtunk. A kontroli-csoport átlagos koleszterinszintje deciliterenként 130 mg-nak adódott. A vizsgált vegyületekre vonatkozó koleszterinszint csökkenés arányszámait az 1. táblázatban ismertetjük. A vizsgált vegyületet 1% Tween 80-ban emulgeáltuk és 50 mg/testtömeg kg dózisban adagoltuk. A vizsgált vegyület jele A koleszterinszint csökkenésének arányszáma A vizsgált vegyület jele A koleszterinszint csökkenésének arányszáma (A) 19 (M) 25 (B) 21 (N) 18 (C) 28 (0) 18 (D) 20 (P) 17 (E) 21 (Q) 32 (F) 25 (R) 25 (G) 28 (S) 26 (H) 29 (T) 24 (I) 28 <U) 20 (J) 27 (V) 21 (K) 18 clofib-18 rate (L) 26 A fenti farmakológiái adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek magas koleszterinszintet csökkentő hatása kiváló, így e hatásuk révén terápiás alkalmazásuk különösen magas koleszterinszintet csökkentő vagy arteriosclerosis ellenes szerként lehetséges. Figyelembe véve, hogy a magas koleszterinszintet csökkentő szereket - a betegség természetéből következően - hosszú időn át kell a betegnek adagolni, a találmány szerinti vegyületek, tekintettel alacsony toxicitásukra és terápiás biztonságukra, e szempontból igen értékes vegyületek. E vegyületek toxicitásának jellemzésére megemlítjük, hogy a találmány szerinti (A)-(V) képletü vegyületeket (lásd az 1. táblázatot) 200 g testtömegű SD patkányoknak adagolva sem pusztulást, sem egyéb károsító hatást nem tapasztaltunk. A találmány szerinti vegyületeket olyan betegeknek adagolhatjuk, ahol a cél a magas koleszterinszint csökkentése vagy arterioclerosis ellenes hatás. A dózis függ a kezelt személy állapotától, a betegség súlyosságától, továbbá az alkalmazott vegyülettól és a kezelt személy korétól; a dózist nem rögzítjük teljességgel pontosan. A talámány szerinti vegyületeket felnőtt beteg esetén orálisan vagy parenterálisan 10-1000 mg, előnyösen 30-300 mg napi dózisban kettő-négy részletben adagoljuk. Az adagolást por, finom granulátum, granulátum, pilula, kapszula, injekció vagy más, ezekhez hasonló készítmény alakjában végezzük. E készítményeket a szokásos segéd- és vivőanyagokkal, a szokásos módon állítjuk elő. Az orális adagolásra szánt szilárd gyógyszerkészítményeket olyan módon állítjuk elő, hogy a töltőanyagot, szükség szerint a kötőanyaggal, szétesést elősegítő és síkosító anyagokkal, valamint színező vagy ízesítő anyagokkal együtt, a hatóanyaggal öszszekeverjük és a szokott módon pilulávé, bevont pilulává, granulátummá, porkészitménynyé vagy kapszulává alakítjuk. Töltőanyagként például az alábbi anyagokat használjuk: laktózt, kukorica keményítőt, répacukrot, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és szilicium-dioxidot. Kötőanyagként például az alábbi anyagokat használjuk: poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-éter)-t, etil-cellulózt, metil-cellulózt, gumiarábikumot, zselatint, tragantmézgát, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-keményitőt és poli(vinil-pirrolidon)-t. SzétesésL elősegítő anyagként például az alábbi anyagokat használjuk: keményítőt, agart, zselatinport, kristályos cellulózt, kalcium-karbonátot, kalcium-citrátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, dextrint és pektint. Síkositó anyagként például az alábbi anyagokat használjuk: sztearinsavat, magnéziumot, talkumot, poli(etilén-glikol)-t, szilicium-dioxidot és keményített növényi olajokat. Színező anyagként a gyógyszerkészítményekben megengedett anyagokat használunk. ízesitő anyagként például az alábbi anyagokat használjuk: kakaóport, mentolt, aromás savat, menta olajat, borneolt és fahéjkérget. A pilulát vagy granulátumot adott esetben cukorral, zselatinnal vagy ezekhez hasonló anyagokkal vonhatjuk be. Az injekciós készítményeket olyan módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot kívánt esetben a pH beállítása után pufferrel, stabi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
