197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 197293 20-3-fenoxi-propán elegyét oldószer jelenlétében 24 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metán és 10 tömeg/térfogatX-os vizes kálium-karbonát oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatba a szilárd csapadék kiválásának befejeződéséig vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk. A kivált csapadékot leszűrjük és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 0,53 g p-[2-(2-hidroxi-3- -fenoxi-propil-amino)-etoxi]-fenol-hidrokloridot kapunk; op.: 171-172 °C. Elemzés a C17H22NCIO4 képlet alapján: számított: C: 60,IX, H: 6,5%, H: 4,1%, Cl: 10,5%; talált: C: 60,3%, H: 6,7%, N: 4,0%, Cl: 10,6%. (ii) 1,5 g, a fentiek szerint kapott hidrokloridot 15 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 15 ml diklór-metán között megoszlatunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk, és az oldószert lepároljuk. 1,1 g bedermedt szirupszerú p-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etoxi]-fenolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. Az N-fenil-2-klór-acetamidot a következőképpen állítjuk elő: 11,3 g klór-acetil-klorid 40 ml diklór-metánnal készített oldatába jéghűtés közben, 1 óra alatt 9,3 g anilin és 10,1 g trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 18 órán át keverjük, majd a szerves fázist leszűrjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk, és az oldószert lepároljuk. 6,1 g fehér, szilárd, 128— -129 °C-on olvadó N-fenil-2-klór-acetamidot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 29 29. példa A 28. példában leírtak szerint járunk el, de N-fenil-2-klór-acetamid helyett 0,447 g N-propil-2-klór-acetamidot használunk fel. 0,47 g N-propil-2-p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-acetamidot kapunk; op.: 105-107 °C (etil-acetátból átkristályositva). A termék megegyezik a 16. példa szerint előállított vegyülettel. A kiindulási anyagként felhasznált N-propil-2-klór-acetamidot az N-fenil-2-klór-acetamid előállításánál közóltekhez hasonlóan, propil-amin és klór-acetil-klorid reagáltatásával állítjuk elő. Az olajos terméket tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a reakcióban. 30. példa Az (I) általános képletű vegyületekből a következőképpen állítunk elő gyógyászati készítményeket: Orális adagolásra alkalmas tablettázott készítmények előállításához hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig alkalmazható sóik igen finom porát használjuk. A hatóanyagot mikronizált laktózzal és szétesést elősegítő és/vagy síkosító anyaggal keverjük össze, és a keveréket közvetlenül tablettákká préseljük. Ha kis mennyiségű (például 0,5-10 mg) hatóanyagot tartalmazó tablettákat kívánunk előállítani, eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyag és a laktóz 1:10 tömegarányú keverékét mikronizáljtik, majd ezt a keveréket 0,5 tömeg% síkositószert (például magnézium-sztearátot) és 5 tömeg% szétesést elősegítő szert (például térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy nátrium-keményító-glikolátol) tartalmazó laktózzal vagy mikrokristályos cellulózzal keverjük össze. 31. példa 1,1 g (S)-4-[2-(N-benzil-/2-hidroxi-3- -fenoxi-propil-amino/-etoxi)]-N-(2-metoxi-etil)-fenoxi-acetamidot 70 ml metanol és 30 ml jégecet elegyében, 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 48 órán át 20 bar nyomáson és 60 DC hőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletből lepároljuk az oldószert. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. A kivált szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. (S)-4-[2-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etoxi]-N-(2-metoxi-etil)-fenoxi-acetamid-hidrokloridot kapunk; op.: 171-173 °C, [cCíd^-IO,?0 (c=l,0%, metanolban). Elemzés a C22H3iClNz06 képlet alapján: számított: C: 58,1%, H: 6,8%, N: 6,2%, Cl: 7,8%; talált: C: 57,8%, H: 6,7%, N: 5,8%, Cl: 7,8%. 32. példa 44,0 g (-)-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etoxi)-fenoxi-ecetsav-metil-észter és 30 ml 2-metoxi-etil-amin elegyét 24 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. Az oldószert lepároljuk, és a szilárd maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 39,2 g (S)-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
