197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 197293 18 til-észtert kapunk. Ezt az anyagot 100 ml metanolban oldjuk, 1 g deritószenet adunk hozzá, és a szuszpenziót 1 órán át keverjük. A deritószenet kiszűrjük, és a szűrletet 0,71 g benzil-klorid és 10 tömegX-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 2 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot metanol és vízmentes éter elegyéból kétszer kristályosítjuk. 0,55 g 2-p-{2-[(3-/o-fluor-fenoxi/-2- -hidroxi-propil)-amino]-etoxi}-fenoxi-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk; op.: 120- -122 °C. Elemzés a Ca>H2sNClF06 képlet alapján: számított: C: 55,9%, H: 5,9%, N: 3,3%, Cl: 8,2%; talált: C: 55,7%, H: 5,9%, N: 3,2%, Cl: 8,3%. NMR-spektrum vonalai: 3,1 (dd, 1H, CHCtöNH), 3,27 (m, HÓD csúcsával átfed, 1H, CHCf/zNH), 3,41 (t, 2H, NHC//2CH2), 3,68 (s, 3H, COOCHa), 4,05 (d, 2H, OC//2CH), 4,25 (d+m, 3H, OC/ft, CflOH), 4,71 (s, 2H, OCH2CO), 5,93 (d, 1H, CHOI/), 6,8-7,0 (m, 5 aromás proton), 7,1-7,3 (m, 3 aromás proton), 9,12 (széles s, 2H, NH2*). 19. példa A 2. példában leirt eljárással állítunk elő N-(2-hidroxi-etil)-2-p-[2-(/2-hidroxi-3- -fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-acetamidot a megfelelő Z-(-)-fenoxi-ecetsav-észterból kiindulva. 0,32 g terméket kapunk; op.: 111- -113 °C, [oC]d25=-7,1° (c=0,99%, etanolban). A 2. példában leírtaktól annyiban térünk el, hogy metil-amin helyett etanol-amint használunk. 20-27. példa Az 1. példában leirt eljárással állítjuk eló a II. táblázatban felsorolt (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő HNR2R3 általános képletű aminreagensek felhasználásával. A reakció menetét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokkal követjük, és a műveletet a reakció teljes befejeződéséig folytatjuk. A termékeket 55-85%-os hozammal kapjuk. Megjegyezzük, hogy a II. táblázatban felsorolt (IX) általános képletű vegyületek esetén az -OCH2CONR2R3 oldallánc a 4-es helyzetben kapcsolódik a benzolgyűrűhóz. A II. táblázatban a MeOH rövidítés metanolt, az EtOAc rövidítés etil-acetátot jelent. II. táblázat (IX) általános képletű vegyületek A példa száma ■ -NR2R3 Op. °c Átkristályositáshoz használt oldószer 20. etil-amino-104-105 EtOAc 21. allil-amino-97-98 EtOAc 22. 2-fenil-etil-amino-134-135 MeOH 23. 4-klór-benzil-amino-126-127 MeOH 24. 3-hidroxi-propil-amino-103-104 MeOh/EtOAc 25. (karbamoi)-metil)-amino 208-209 MeOH 26. 3-metoxi-propil-amino-88-89 EtOAc 27. 1-fenil-eLil-aniino-132-133 EtOAc 28. példa 1,0 g p-(2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etoxi)-fenol 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,132 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. A kapott szuszpenziót körülbelül 30 percig keverjük, majd a képződött átlátszó oldathoz 0,559 g N-fenil-2-klór-ac.etamid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, és a kapott elegyet kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 0,365 g N-fenil-2- -p-[2-(/2-hidroxi-3-fenoxi-propil/-amino)-etoxi]-fenoxi-acetamidot kapunk; op.: 119- -121 °C. Elemzés a C25H28N2O5 képlet alapján: számított: C: 68,8%, H: 6,4%, N: 6,4%; talált: C: 68,7%, H: 6,5%, N: 6,3%. A kiindulási anyagként felhasznált fenol-származékot a következőképpen állítjuk elő: (i) 1,89 g p-(2-amino-etoxi)-fenol-hidroklorid, 1,01 g trietil-amin és 1,5 g 1,2-epoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10
