197289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-klór-3-hidroxi-2-benziloxi-metil-ciklopentil)-acetaldehid előállítására
2 197289 3 A találmány tárgya egy 9/j-klór-prosztaglandinok előállítására alkalmas (5-klór~3- -hidroxi-ciklopentil)-acetaldehid származék előállítása. 9-klór-prosztaglandinokat Írnak le az alábbi publikációkban: 1. Chem., Biochem., Pharmacol. Act. Prostanoids, Incl. Proc. Symp. 1978 (Pub. 1979) 39-60, 1. még Chemical Abstracts 91, 107690 f 2. Prostaglandins 16, 47-65 (1978), 1. még Chemical Abstracts 89, 146467 s 3. J. Am. Chem. Soc. 99, 7738 (1977) 4. Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research 14, 274 (1985) 5. 0 030 377 számú európai szabadalmi leirés. A 9-klór-prosztaglandinokat a technika állása szerint általában a megfelelő 9-hidroxi-vegyületekból, vagy pedig a megfelelő 9- -szulfonsav-észterekből kiindulva állítják elő oly módon, hogy ezeket valamilyen klórvegyülettel reagáltatják. Erinek során azonban mindig a kívánt 9-klór-prosztaglaridin-származékból és a találmány szerinti (II) képlet.ű vegyületben a ciklopentil-gyök 1,3- vagy 4,5-helyén kettőskötést tartalmazó megfelelő prosztaglandinból álló elegy keletkezik, amelyet eddig csak néhány esetben és nagy költségek árén sikerült szétválasztani. Ezeket az experimentális nehézségeket ki lehet kerülni, ha egy olyan kristálytiszta termékből indulunk ki, amely már tartalmazza a klóratomot és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, pl. a találmány szerinti vegyületből minden különös nehézség nélkül előállítható. A 9-klór-prosztaglandinok értékes gyógyszerek (lásd: 1. és 5.). Így a vizsgált személyeknél a gyomornyálkahártya azon károsodásait, melyeket a nem szteroid gyulladásgátló szerek szoktak okozni, Nocloprost [a csatolt rajzon (1) képlet] alkalmazásával meggátolni, vagy legalábbis nagy mértékben csökkenteni lehet. A találmány szerinti eljárás elősegíti fontos hatóanyagok leegyszerűsített előállítását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek prosztaglandin-származékokká történő alakítását a Nocloprost előállításával mutatjuk be. A jelen leírás alapján szakember számára nyilvánvaló, hogy bármilyen más 9-klór-prosztaglandin-származék előállítható a találmány szerint előállított vegyületekből. A találmány tárgya eljárás a 9-klór-prosztaglandinok előállításához szükséges (II) képletű köztitermék előállítására. A találmány tárgya tehát eljárás a (II) képletű (5-klór-3-hidroxi-ciklopentil)-acetaldehid származék előállítására - ebben a képletben R jelentése benzilcsoport - azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet, ahol R a fentiekben megadott jelentésű, egy redukálószer - előnyösen diizobutil-aluminium-hidrid - jelenlétében redukáljuk. Az (I) képletű kiindulási anyagok példá- i 1 a 183.263 sz. magyar szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A fenti reakciót valamilyen szénhidrogénben, így előnyösen toluolban, -120 °C és -20 °C közötti hőmérséklet-tartományban valósítjuk meg. Az előnyös reakció-hőmérséklet: -70 "C. A (II) képletű vegyület 90-prosztagland inokká történő átalakítása végett ennek bidroxilcsoportját dihidropiránnal reagáltatva (TTI) általános képletű tetrahidropiranil-éter formájában védjük. Ezután az R védócsoport lehasilásáva) egy (IV) képletű vegyületet kapunk. A benzilcsoport eltávolítását hidrogenolizissel, vagyis palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénnel vége2.zük. A (IV) képletű vegyületet ezután a 4- -karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid ilén-származékával reagál tatjuk és így (V) képletű vegyületet kapunk, majd ebből diazo-metánnal a (VI) képletű metilészterhez jutunk. Az utóbbit Colli as-reagenssel vagy Swern módszere szerint a (VII) képletű aldehiddé oxidálják, majd ezt a 3,3-dimetil-2-oxo-heptánfoszfonsav-dimelil-észter anionjával végzett reakcióval a (VIII) képletnek megfelelő telítetlen ketonná alakítjuk át. Ennél a lépésnél azonban bármilyen más - akár helyettesített, akár helyettesítetlen - 2-oxo-alkil- vagy 2-oxo-aralkil-foszfonsav-észter is használható és így számos 9ű-klór-prosztcglandint lehet előállítani, melyek módosított alsó oldallánccal rendelkeznek. 1. példa (í)-(lR, 2S, 3R, 5R)-(2-Benzil-oxi-metil-5-kl0r-3-hidroxi-ciklopentil)-acetaldehid [(II) képlet, R = -CHzCslls] 1 g (i)-8-ariti-benzil-oxi-metil-6-exo-Hór-3-oxo-2-oxa-biciklo[3.2.1]oktánt [ (1) képlet, R = -ClhCcHî] feloldunk 20 ml toluolban és ehhez -78 °C-on végzett keverés közben hozzácse.pegtetünk 5,9 ml 1,2 mólos Loluolos diizobulil-aluminium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet ezután még 30 percig -78 °C-on tovább keverjük, majd 0,5 ml izopropil-aikoholt és 3 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 1 órán át 20 °C-on keverjük, majd szűrjük és az oldatot bepároljuk. Ilyen módon 0,97 g (II) képletű vegyületet (R = -CIIïCgHs) kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR 3600, 3410 (széles), 2988, 2862, 2835, 1725, 1451, 1362, 1095/cm. A további példák a (II) képletű vegyület mint kiindulási anyag alkalmazásával elvégezhető reakciókat mutatják be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
