197214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gastrointestinális károsodások megelőzésére és gyógyítására alkalmas, hatóanyagként 3-etoxikarbonil-1,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H pirido[1,2-a]pirimidinium-metoszulfátot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
2 197214 3 A találmány tárgya eljárás humán ás állat gastrointestinális károsodások megelőzésére és kezelésére alkalmas, hatóanyagként racém vagy optikailag aktiv 3-etoxi-karbonil-1,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4/f-pirido[ 1,2-a]pirimidinium-metoszulfátot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására. A 3-etoxikarbonil-l,6-dimetil-4-oxo-6,7,-8,9-tetrahidro-4ff-pirido[l,2-a]pirimidiniummetoszulfát a. ) 3-etoxikarbonil-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4ff-pirido[l,2-a]piriraidin metilezésével, vagy b. ) 3-etoxikarbonil-l,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9--tetrahidro-4ff-pirido[l,2-a]pirimidinium-metoszulfát redukciójával, vagy c. ) 3-karboxi-l,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4/#-pirido[l,2-a]pirimidinium-metoszulfát megfelelő etilészterré való átalakításával, vagy d. ) 2-metil-6-oxo-l-[3'-(l,-metilamino-2’-etoxikarbonil-3’-oxo)-propenil]-piperidin cíklizálásával ismert módon állítható elő (156 119 és 158 085 sz. magyar szabadalmi leírások, Arzneim. Forschung 1972, 22, 815-952.) Az .ismert módon ‘ kifejezés jelen leírásban a technika állásából az elsőbbség napjáig megismerhető eljárásokat foglalja magába. A találmány szerinti hatóanyag fájdalomcsillapító szerként PROBON8 néven van forgalomban, leginkább krónikus mozgásszervi fájdalmak, illetve műtéti fájdalmak megszüntetésére. Mint minden fájdalomcsillapító hatású anyag gyulladásgótló hatással is rendelkezik. Nem várt módon azt találtuk, hogy az etoxikarbonil-1,6- dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4tf-pirido[l,2-a]-pirimidinium-metoszulfát 10-1200 mg/tskg dózis tartományban a teljes gastrointestinális rendszeren mind preventív, mind kurativ kezelés esetén védelmet, illetve gyógyulást biztosított kémiai vagy exogén és endogén ágensek által okozott károsodás esetén. Ismert, hogy a leggyakrabban alkalmazott gyulladás gátló szerek gastrointestinális károsodásokat okoznak, (ld. táblázat) [Trends in Pharm. Sei. 5 156 (1984)]. I. Táblázat: Gyulladésgátlók gastrointestinális mellékhatásainak gyakorisága Gyógyszer Ulkusz képződés gyakorisága a gyomorban Gastrointestinális rendszer egyéb károsodásának gyakorisága acetil-szalicilsav +++ ++++ benoxaprofen + ++ fenoprofen +++ ++++ flufenamsav ++ +++ ibuprofen ++ +++ indometacin +++ ++++ ketoprofen ++ +++ naproxen + ++ fenilbutazon + ++++ piroxicam +++ ++++ sulindac + +++ + jelentése: károsodás az esetek O,l-5,OX-ban fordul elő ++ jelentése: károsodás az esetek 5,0--10,0%-ban fordul elő +++ jelentése: károsodás az esetek 10,0--15,0%-ban fordul elő ++++ jelentése: károsodás az esetek több mint 20,0%-ban fordul elő acetil-szalicilsav: 2-acetoxi-benzoesav benoxap rofen: 2- (4- klorfenil )-oC- metil-5-benzoxazolecetsav fenoprofen: 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav flufenamsav: 2- [ (3-/trifluor-metil/fenil )amino]-benzoesav ibuprof en: 2-[4-(2-metilprofil)-fenil]-propionsav indometacin: l-(4-klorbenzoil)-5-metoxi-2-metil-1 ff-indol-3-ecetsav ketoprofen: 2-[3-(benzoil)-fenil]-propionsav naproxen: (+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav fenilbutazon: 3,4- dioxo-1,2- difenil- 4- butilpirazolidin piroxicam: 4- hídroxi-2-metil-N-2-piridinil- 2 ff-1,2-benzotiazin-3-kar boxamid-l,l-dioxid sulindac: l-[(4-/metilszulfinil/fenil)metilén]-lN-indén-3-ecetsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
