197214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gastrointestinális károsodások megelőzésére és gyógyítására alkalmas, hatóanyagként 3-etoxikarbonil-1,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H pirido[1,2-a]pirimidinium-metoszulfátot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
4 197214 5 Fentiek alapján meglepő, hogy a PROBON8, mint gyulladésgétló szer nemhogy gastrointestinális károsodásokat nem okoz, hanem ellenkezőleg citoprotektiv hatású. A terápiában ez ideig alkalmazott ve- 5 gyületek hatásukat csak a gastrointestinális rendszer szűk területén fejtik ki. (Burger’s Medicinal Chemistry, 4. kiadás, 2. kötet 835-853; és 3. kötet 361-406 és 507-534 oldalak; John Wiley and Sons, 1979- io -1981). Külön figyelemreméltó ezért, hogy a PR0B0N8 nemcsak a gyomorban, hanem a bélrendszer további szakaszán is ulkusz ellenes hatással rendelkezik, mig pl. a széles- 15 körben alkalmazott cimetidin is csak a gyomor-ulkuszt védi, a bélben kialakulót nem. Ismert, hogy az Indometacin, melyet leginkább gyulladásos eredetű izületi-, izom- és heveny lágyrészmegbetegedések kezelésé- 20 re alkalmaznak számos mellékhatással rendelkezik, úgymint központi idegrendszeri tünetek, gastrointestinális tünetek, allergiás reakciók, hematológiai tünetek stb. Szokásos adagja legfeljebb napi 150-200 mg. A meny- 25 nyiség további emelésével a terápiás hatás nem nő, a mellékhatások azonban fokozottan jelentkeznek. Az Indometacin káros mellékhatásainak csökkentésére, illetve kiküszöbölésére dől- 30 gozták ki a Probon és Indometacin hatóanyagtartalmú szinergetikus gyulladásgátló készítményt, főleg enyhe és középsúlyos mozgásszervi megbetegedésben szenvedők kezelésére. (0091 179 sz. európai szabadalmi 35 leírás). *(Megj.: A készítmény nincs forgalomban.) A publikáció szerint fenti készítményben a Probon az Indometacin felszívódási és kiürülési tulajdonságait kedvezően befolyásolja és ezáltal az Indometacin gyógyha- 40 tású adagját olyan alacsony szintre lehet levinni, amely mellett az Indometacin káros mellékhatásai nem jutnak érvényre. A mellékhatás csökkenés tehát & csökkent Indometacin mennyiségnek tudható be. A 0 091 179 sz. európai szabadalmi leírás nem tartalmaz utalást a Probon citoprotektiv hatáséra és nem is sugallja azt. A találmány szerinti vegyület citoprotektív hatását az alábbi farmakológiai eredmények igazolják. A kísérletekben referens anyagként cimetidint {l-ciano-2-metil-3-[2- -(/5-metil-iraidazol-4-il/-metiltio)-etil]guanidin-hidrokloridot) alkalmaztunk. Némely esetben atropint is bevontunk a kísérletekbe. « A vegyület hatékonyságát 140- -170 gramm súlyú him és nőstény Sprague-Dawley CFY patkányokon 0,5 ml BÓsavas etanollal (amely 100 ml-ben 2 ml koncentrált sósavat tartalmaz) kiváltott károsodással szemben az 1. számú táblázat mutatja. Egy-egy csoportban 10-10 állat volt. Az állatok 21±1 °C-os helyiségben a kísérletek előtt 4 napig akklimatizálódtak, mialatt élelmet és vizet szabadon fogyaszthattak. Az állatok a kísérletek előtti 24 órában már csak vizet fogyaszthattak. Az állatok orálisan 0,5 ml sósavas etanolt kaptak, majd két óra elteltével az állatokat dekapitálák, majd a nagy-görbület mentén a gyomrot felnyitották és az elváltozások súlyosságának meghatározása a következők szerint történt: 0: ép nyálkahártya, 1: 1 mm-nél kisebb fekély illetve erozis, 2: 1- -2 mm nagyságú fekély, 3: 3-4 mm nagyságú fekély, 4: 4-5 mm nagyságú fekély, 5: 5 mm-nél nagyobb fekély. Per os adagolásnál a vizsgált anyagot 40 perccel, míg sub cutan adagolásnál 10 perccel az alkohol adagolás előtt kapták az állatok. Az eredményeket az 1. számú táblázat mutatja. 1. sz. táblázat 3-Etoxikarbonil-l,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4ff-pirido[l,2-a]pirimidinium-metoszulfát, cimetidin és atropin hatása sósavas alkohol által okozott gastrointestinális károsodásra patkányokon Vegyület Adagolás módja Dózis mmól/tskg Elváltozások súlyossága száma Kontroll (metil cellulóz) 3.410.6 4.410.9 csoport 3-Etoxikarbonil-l ,6- dimetil-4--oxo- 6,7,8,9- te trahi d ro- 4 ff- pir idő[l,2-a]piridinium-metoszulfát p.o. 2.26x10-! 0.6±0.1 0.610.2 Cimetidin p.o. 2.97x10*1 3.210.3 3.810.4 s.c. 2.97H0-! 3.710.4 5.010.6 Atropin p.o. 3.46x10-3 3.210.4 3.710.3 s.c. 3.46xl0-3 3.010.5 3.610.4 4
