197211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanagként L-dopát tartalmazó, hatóanyagleadást szabályzó bevonattal ellátott készítmény előállítására
4 197211 5 lulózból és 2,2 g Pharmacoat 603-ból, a második, külsó rétege pedig 7,0 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból (HP55) áll. így adagolásra kész granulátumot kapunk, amelyet kapszulákba töltünk (100 mg L-dopa/kapszula). 1. C) példa összehasonlítás céljára 100 g, a fenti módon készült, bevonat nélküli granulátumot 6,7 g Pharmacoat 603-mal vonunk be, és az adagolásra kész granulátumot kapszulákba töltjük (100 mg L-dopa/kapszula). Az 1. és az 1. A-C) példák szerinti készítményeket mesterséges, enzim nélküli, 1,2- -es pH-jú gyomornedvben az USP Standard (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) szerint, majd az USP Standardnak megfelelően 6,8-es pH-jú foszfát-pufferben (foszfát-puffer: 250 ml 0,2 mólos kálium-dihidrogén-foszfát, 112 ml 0,2 mólos nátrium-hidroxid és ionmentes viz 1000 ml-ig) a leadási sebesség szempontjából, és csak 6,8-es pH-jú pufferben, a savas előkezelés elhagyásával, szintén a leadási sebesség tanulmányozása céljából vizsgáltuk. Az eredmények az 1-4. ébrén [1. ábra=l. példa szerinti készítmény, 2. ébra=l. A) példa szerinti készítmény, 3. ábra=l. B) példa szerinti készítmény, 4. ábra=l. C) példa szerinti készítmény] láthatók. Az 1. és 1. A-C példa szerinti készítményeket egyetlen dózisban 10 egészséges vizsgálati személynek adva tanulmányoztuk. Az 1. példa szerinti készítményt egy másik, egyetlen dózisos kísérletben is megvizsgáltuk. Az eredmények az 5-9. ábrákon láthatók (5. és 6. ábra=l. példa szerinti készítmény, 7. ábra=l. A) példa szerinti készítmény, 8. ábra=l. B) példa szerinti készítmény, 9. ábra=l. C) példa szerinti készítmény], A 3. ábrán látható, hogy az 1. B) példa szerinti készítmény hatóanyagleadása 6,8-es pH-n túl lassú, és a 4. ábrán látható, hogy az 1. C) példa szerinti készítmény 1,2-es pH-n az összes hatóanyagot leadja rövid időn belül. A 2., 3. és 4. ábrán látható eredményeket a 7., 8. és 9. ábráknak megfelelő eredmények is megerősítik. A 7. ábrából nyilvánvaló, hogy alacsony plazmaszinteket kaptunk és ezáltal a biológiai hozzáférhetőség is túl alacsony; a 8. ábra szerint egyáltalán nincs figyelemreméltó plazmaszint; és a 9. ábra azt mutatja, hogy az 1. C) példa szerinti készítmény esetében a kiindulási koncentráció túl magas, amely aztán gyorsan csökken. Az 5. és 6. ábra alapján látható, hogy az 1. példa szerinti készítmény sokkal egyenletesebb plazmaszintet és ezáltal biológiai hozzáférhetőséget biztosit. Az 5. és 6. ábrának megfelelően nincsenek erős plazmacsúcsok. 2-5. példa Nagy L-dopa dózist tartalmazó, bevonat nélküli granulátumot 850 g L-dopából, 100 g Avicel PH 101-ből (mikrokristályos cellulózból), 30 g Tween 80 ból (poliszorbitán-észterböl) és 20 g Ac-Di-Sol-ból (térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózból) készítünk. A granulátum 0,5-1,5 mm-es gömbökből áll, és a következők szerint vonjuk be. 2. példa 100 g, a fenti módon készült, bevonat nélküli granulátumot fluidágyban 12,0 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal (HP55) vonunk be, igy adagolásra kész granulátumot kapunk, amelyet zselatin kapszulába töltünk (100 mg L-dopa/kapszula). 3. példa 100 g, a fenti módon készült, bevonat nélküli granulátumot 9,9 g hidroxi-propíl-metil-cellulóz-ftalót (HP55) és 2,1 g etil-cellulóz elegyével vonunk be, igy adagolásra kész granulátumot kapunk, amelyet zselatin kapszulákba töltünk (100 mg (L-dopa/kapszula). 4. példa 100 g, a fenti módon készült, bevonat nélküli granulátumot 7,2 g Eudragit S100 (metil-metakrilát-metil-észterek, amelyek karbonsav-csoportokat tartalmaznak) és 4,7 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP55) elegyével vonunk be, így adagolásra kész granulátumot kapunk, amelyet kapszulákba töltünk (100 mg L-dopa/kapszula). 5. példa 100 g, a fenti módon készült, bevonat nélküli granulátumot rétegelt bevonattal látunk el, amelynek első, belső rétege 4,2 g Pharmacoat 603-ból és 1,8 g etil-cellulózból áll, és a külsó, második rétege 8,0 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból (HP50, pKa 5,0) készül, igy adagolásra kész granulátumot kapunk, amelyet zselatin kapszulákba töltünk (100 mg L-dopa/kapszula). A 2-5. példák szerinti készitményeket az L-dopa leadási sebességének tanulmányozására mesterséges, enzim nélküli és 1,2-es pH-jú gyomornedvben, az USP Standard (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) szerint két órán át, majd 6,8-as pH-jú pufferben vizsgáltuk. Az eredmények a 10-13. ábrákon láthatók (10. ábra=2. példa szerinti készítmény; 11. ábra=3. példa szerinti készítmény; 12. ábra=4. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
