197211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanagként L-dopát tartalmazó, hatóanyagleadást szabályzó bevonattal ellátott készítmény előállítására
2 197211 3 A találmány sokszoros egységdózis formában levó, hatóanyagleadást szabályzó bevonattal ellátott készítmény előállítására vonatkozik, amely gyógyászatilag hatásos vegyületként L-dopát, azaz L-3,4-dihidroxi-fenil-alanint tartalmaz. A találmány célja olyan gyógyászati készítmény előállítása, amelynek hatóanyaga L-dopa és hogy egy sokszoros egységdózis formájában ezáltal olyan használható L-dopa készítményt kapjunk, amelynek nagy a biológiai hozzáférhetősége, azaz napi 2-4 alkalommal adagolva jó gyógyhatású plazmaszintet ad. Az L-dopa [L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin vagy 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanin vagy 3- -hidroxi-L-tirozin] gyógyhatású vegyület, amely a Parkinson kór szimptómáit, különösen a Parkinson kórral járó remegést gátolja. A 822 824 számú szovjet nyilvánosságra hozatali irat L-dopát tartalmazó, bevonatlan magok előállítását ismerteti. A 36 145 számú európai szabadalmi leírás olyan gyógyászati készítményt ismertet, amely valamilyen poláris bíoakív anyagot, például L-dopát és a bioaktiv anyag abszorpciójának javítására valamilyen hidroxi-aril- vagy hidroxi-aralkil-karbonsavat, igy szalicilsavat, nátrium-szalilátot vagy l-hidroxi-2-naftoesavat tartalmaz. A készítmény tabletta vagy kapszulázott készítmény alakjában készíthető el és további, ismert közömbös adalékanyagokat is tartalmazhat. Ezideig még nem fejlesztettek ki olyan gyógyászati készítményt, amely kielégítő gyógyhatást, azaz gyógyászatilag magas, egyenletes plazmaszintet biztosit. Ennek oka többek között, hogy az L-dopa dekarboxileződés közben gyorsan elbomlik. Ezt a bomlást lehet szabályozni, és különböző dekarboxiláz gátlókkal, így benzeraziddal vagy karbidopával szabályozták is; ezek adagolása azt jelenti, hogy az L-dopa dózisa jelentősen csökkenthető. További gondot az okoz, hogy az L-dopa a gyomor-bél rendszer egy meghatározott szakaszában reszorbeálódik, azaz úgynevezett adszorpcióé ablakot mutat. Az ismert készítményeket eddig 24 órán belül 5-8 alkalommal kellett adagolni az L-dopa rövid felezési ideje miatt. Ennek ellenére a kezelés magas csúcsszinteket eredményezett a plazmában, ami viszont kellemetlen mellékhatásokat okoz. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentebb említett probléma megoldható, és olyan gyógyászatilag elfogadható készítményt lehet előállítani, amely in vivo kiegyensúlyozott plazmaszintet ad. A találmány szerinti eljárással előállított készítményre az jellemző, hogy az US Pharmacopea Standards (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) vizsgálatoknak megfelelően mesterséges, enzim nélküli gyomornedvben, amelynek pH-ja legfeljebb 1,2, legfeljebb 20 tX-ának megfelelő L-dopát ad le 1 óra alatt, és ugyanazon standard szerint 6,8-es pH-jú foszfát pufferben legalább 35 t%-ának megfelelő mennyiséget ad -le 1 óra alatt és legalább 80 tX-nyi mennyiséget 3 óra alatt, A találmány szerinti készítmény segítségével 24 óra alatt, 2-4-szeri adagolással egyenletes hatóanyagszintet kaphatunk, és ezzel egyidejűleg csökkenthetjük a mellékhatásokat. A találmány körébe tartozik a sokszoros egységdózisú gyógyászati készítmény előállítása oly módon, hogy az L-dopát tartalmazó magot olyan rétegelt bevonattal látjuk el, amelynek belső rétege 3,2-4,5 tX hidroxi-propil-metil-cellulózból és 1,2-2,4 tX etil-cellulózból, külső rétege pedig 6,0-9,0 tX, 5,0 pKa értékű hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból áll. A találmányt az alábbi, a fenti jellemzőknek megfelelő példákkal írjuk le részletesebben. Néhány összehasonlító példát is bemutatunk. 1. példa 300 g L-dopából, 470 g mannitból, 60 g Avicel PH101-ból, (mikrokristályos cellulóz), 70 g L-HPC-böl (kevés hidroxi-propil-szubsztituenst tartalmazó cellulóz) és 100 g aszkorbinsavból bevonat nélküli granulátumot készítünk. A 0,5-1,5 mm átmérőjű gömbök formájában lévő granulákat azután az alábbiak szerint vonjuk be. 100 g bevonat nélküli granulátumot 9,3 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal (HP55, pKa 5,5) vonunk be, igy olyan granulákat kapunk, amelyek adagolásra alkalmasak. Ezeket úgy töltjük kapszulákba, hogy egy kapszula 100 mg L-dopát tartalmazzon. 1. A) példa 100 g bevonat nélküli, a fentiek szerint előállított granulátumot rétegelt bevonattal látunk el. Az első, belső réteg 3,9 g etil-cellulózból és 2,0 g Pharmacoat 603-ból (hidroxi-propil-metil-cellulózból) áll, és a második, külső rétege pedig 9,1 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból (HP55) készül. így adagolásra kész granulátumot kapunk, amelyet kapszulákba töltünk oly módon, hogy egy kapszula 100 mg L-dopát tartalmazzon. Egy kapszulában körülbelül 700 darab kis gömb van. 1. B) példa 100 g, a fentiek szerint előállított, bevonat nélküli granulátumot összehasonlítási célból olyan réteges bevonattal látunk el, amelynek az első, belső rétege 4,3 g etil-cel-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
