197207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 1-(3',4'-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro izokinolinium-teofillin-7-acetátot vagy monohidrátját tartaalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
2 197207 3 Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként l-(3’,4’-dietoxí-benzil)-6,7-dietoxi-3,4- -dihidro-izokinoIinium-teofillin-7-acetátot vagy monohidrátját tartalmazó, a vér leromlott mikrocirkulációjának következtében beállott patológiás állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy az l-(3’,4’-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro-izokinolin-7-acetátot (továbbiakban Depogén), vagy monohidrátját a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé készítjük ki. A Depogén oly módon állítható elő, hogy az l-(3’,4'-dietoJCÍ-benzil) -fi,7 -d ieloxi -3,4 -di - hidro-izokinolin (No-Spa-bázis) és a teofillin-7-ecetsav moláris arányban vett mennyiségeit alkoholban reagáltatjuk (167.246 sz. magyar szabadalmi leírás). A Depogén, illetve monohidrátja előállítható oly módon is, hogy a No-Spa-bázist és teofillin-7-ecetsavat víz és szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk, amikoris a Depogén-monohidrát keletkezik, melyből a Depogént dehidratálással nyerhetjük. (T/42449 sz. közzétett magyar szabadalmi leírás). A 3.035 366 sz. USA szabadalmi leírás, a 167246 sz. magyar szabadalmi leírás, valamint az Acta Pharmaceutics Hung. 49 50-53 (1979) publikáció alapján ismert, hogy a Depogén 100-300 rag/nap dózisban perifériás vasodilatáló hatású és nagymértékben csökkenti a végtagi vascularis rezisztenciát. Ismert továbbá, hogy a népesség arterioszklerotikus megbetegedése ma már - főleg a fejlett ipari országokban - népbetegségnek számít, és vezető helyet foglal el a halálozási okok között. Az ilyen kórképben szenvedőknél - alsóvégtagi obliteráló érfolyamatban, vagy vascularis encefalopatiában szenvedő betegek - a rezisztencia erek fala megvastagszik, csökken a vegetatív receptorok száma, romlik az erek rugalmassága, véráteresztőképessége. Ezen betegek gyógyszeres kezelésére mindezideig leginkább perifériás értágitókat alkalmaztak. Minél rosszabb állapotban vannak azonban az elmeszesedett falú erek, annál kevésbé tágulnak, ezért az értágítók felhasználási lehetősége behatárolt (Martindale: The extra Pharmacopoeia XXVIII. kiadás /1982/ London 1614. oldal), illetve ellenjavalt (Angiology 1984 jul. 407-417 oldalak). Ismeretes továbbá, olyan valószínűleg genetikus, örökletes betegség is, ahol az eritrociták sarlósejtessé alakulása, illetve képlékenységének elvesztése jelentős klinikai tünetekben manifesztálódik (Sickle cell anemia). (Dorlandis illustrated Medical Dictionary 25 860. Sanders Kiadó /1974/). Ennek a betegségnek a terápiája sincs a szokásos gyógyszerekkel megoldva. (Klinische Pharmakologie und Pharmakotherapie Künmerle, Garett; Tzyzi Urbán, Schwarzenberg München 1976. 911. o.) Ismert továbbá, hogy a 3,7-dihidro-3,7- -dimetil-1-(5-oxo-hexil)-lH-purin-2,6-dion-petoxyphillin; (Trental)* javítja a vér egyes Teológiai paramétereit, elsősorban a vörősvérsejtek plaszticitását, és ezáltal olyan kórképek kezelésére alkalmazható eredményesen, amelyeknél a rossz mikrocirkulációnak és a következményes szövethipoksziának a vörösvérsejtek plaszticitásának romlása az oka (Angiology, 36; 4, 226-234 /1985/). A szűrhetöség javításával a vörösvérsejtek könnyebben haladnak át a kapillárisokon ók •:vállal jelentősen javul a szövetek oxigénellátása. A vér hemoreológiai tulajdonságainak befolyásolása, nevezetesen fluiditásának növelése kóros állapotok egész sorát képes kedvezően befolyásolni (így: műtét utáni trombózis veszélyének csökkentése, a myocardialis infarktus profilaxisa, a rossz vérellátás következtében nehezen gyógyuló sebek; ulcus, embólia, agyi infarktus, sokk, krónikus érmegbetegedések, claudicatio intermittens időskori agyi keringési zavarok, diabetes) ezért igen nagy a terápiás fontossága mind szisztémás, mind lokális vonatkozásban. Azt találtuk, hogy a Depogén, vagy monohidrátja megfelelő dózisban alkalmazva igen kedvező hemoreológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Mind in vitro, mind in vivo kísérletek alapján jelentősen fokozza a kóros hunén vörösvérsejtek szűrhetöségét. Ismert, hogy értágítókra, így a Depógénhez szerkezetileg hasonló papaverinre [1- -(3’,4’-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin] nem jellemző, hogy a hemoreológiai paraméterek bármelyikét (viszkozitás, vörősvérsejt szám, vőrösvérsejt aggregéció, vörösvérsejt rugalmasság /szűrhetöség/ trombocita aggregáció) befolyásolná, A teofillin-7-ecetsav szintén nincs hatással a vér hemoreológiai tulajdonságaira (Domingo M. Ariado: Angiology 1984. július 407-417. old.) Kémiai szerkezet alapján tehát a Depogén hemoreológiai hatása nem volt előre várható. Tekintettel arra, hogy az értágító hatás közvetlenül az erek simaizomzatára kifejtett hatás, mig a hemoreológiai tulajdonságokat befolyásoló hatás a vörösvérsejtek rugalmasságára és ezáltal a vér, illetve plazma viszkozitására, a vörösvérsejtek, illetve vérlemezkék aggregációjára. kifejtett hatás, a két hatás hatásmechanizmusa eltérő, a hemoreológiai hatás nem következik az értágító hatásból, azzal nincs összefüggésben. A fent idézett Angiology cikk-ben leírtak szerint: .az ideális hemoreológiai szernek nincs értágitó hatása." Értágitókat általában angina pectorisban, a has, a vese, a retina, az agy ereinek görcse esetén alkalmaznak. Mint az előzőekben már kifejtettük a vér hemoreológiai tulajdonságainak befolyásolása kóros állapotok egész sorát képes 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
