197207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 1-(3',4'-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4-dihidro izokinolinium-teofillin-7-acetátot vagy monohidrátját tartaalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
4 197207 5 kedvezően befolyásolni, így agyi érbetegségek, claudicatio intermittens, stb. A vörös vérsejtek rugalmasságét azok szűrhetőségével határoztuk meg. Összehasonlító anyagként a gyakorlatban alkalmazott legjobb gyógyszert a Trentál-t alkalmaztuk. A vörös vérsejtek in vitro szűrhetőségének vizsgálatára Teitel (Nouv.Rév.Franc.Haematol. 7; 195 /1967/) módszerét alkalmaztuk, amelyben koncentrált vőrösvérsejt szuszpenzió szűródési sebességét mértük. A kísérletekben friss, normál vörösvérsejteket, hiperozmótikus oldatban zsugorított friss vörösvérsejteket, illetve 30 napig CPD vértartósitó oldatban +4 C°-on tárolt vörösvérsejteket használtunk. Az eredményeket az 1. .és 2. ábrán ismertetjük (a zsugorított, illetve 30 napig tárolt vörösvérsejtek szűrhetöségét a kontroll friss normál vörösvérsejtek szűrhetőségének %-éban adtuk meg.) Az 1. és 2. ábrából látható, hogy mind a Trentál®, mind a Depogén jelentősen növeli a vörösvérsejtek szűrhetöségét, azaz csökkenti az átáramlást jellemző T1/2 (a vérsejtek fele mennyiségének átsraralásához szükséges idő) értéket. Mindkét hatóanyag esetében a hatás dózisfüggö. Depogén esetében az optimális hatás alacsonyabb koncentrációtartományban (0,5-1,5 /uM) jelentkezik, mint a Trentálnál (5-10 /uM). Ezen belül - a féimaximális hatás kifejtéséhez szükséges koncetráció (IDso; lásd I. táblázat) alapján - a Depogén 10-25x alacsonyabb koncentrációban fejt ki a Trentálhoz hasonló hatást 1. Táblázat Trental Depogén Rel. aktivitás IDsojuM IDsojuM Trental//Depogén zsugorított vőrösvérsejt 36 2.2 16.3 30 napig tárolt vőrösvérsejt 15.8 0.5 31.6 Klinikai vizsgálatok alsóvégtag, és cerebrális obliteráló érbetegségben szenvedő betegeken az alábbi eredményeket mutatták: 41 beteget kezeltek 10 napon át 450 mg/nap Depogénnel, illetve Trentállal orálisan (5 egészséges kontroll mellett). Kitűnt a Depogén kedvező hatása agyi érbetegségben, melyben a tünetek csökkenésén kívül az EEG-vel és ECHO-val történt mérések eredményeit a 2. és 3. táblázatban ismertetjük. Alsóvégtag obiiteráció esetén a két szer hatása azonos volt. Kezelés előtt a betegeknél a vőrösvérsejt szűrhetőségének mértéke jelentősen csökkent mérvű (T1/2 átlag=18,15 min.) az egészséges kontrolihoz viszonyítva (Ti/z átlag=8,7 min; T1/2 normál=6,5-10,5 min.). 10 napos Depogén kezelés alatt a betegek nagyrészénél - függetlenül attól, hogy agyi vagy végtag megbetegedésben szenvedett - a vörösvérsejt szűrhetősége normalizálódott (T1/2 átlag=9,53 min). Ez a hatás jelentősebb volt, mint a Trentállal kezeiteknél, habár a kezelés ezeknél is eredményt ért el (Ti/a átlag==12,1 min.). A vörösvérsejtek szűrhetőségének javulása és a klinikai tünetek csökkenése korrelációban állt. Az egészséges kontrolloknál vörősvérsí jtek szűrhetősége a kezelés után nem változott (T1/2 átlag=8,7 min.). Meglepő módon azt találtuk, hogy eredeti állapotban minél kifejezettebb volt a betegeknél a vőrösvérsejt szűrhetőségének csökkenése, annál kifejezettebb volt a terápiás hatás. Fentiek alapján a találmány szerinti gyógyászati készítménnyel végzett kezelési eljárás alkalmas arra is, hogy a beteg véréből meghatározva a vőrösvérsejt szűrhetöségét, határozzuk meg a kezelésben alkalmazott dózist, preindikálhassuk a terápia indokolt- Sikgát, illetve a kezelés eredményességét. Előnyösen olyan napi dózist alkalmazhatunk, amely +0,5-2‘!í/ml hatóanyag vérkoncentráció eléréséhez szükséges. A kezelési eljárásban a hatóanyagot kapszula, tabletta, nyújtott hatású tabletta, injekció oldat vagy szirup formájában alkalmazhatjuk, bolus és infúziós felhasználásra. + l-(3’,4’-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-3,4- -dihidro-izokinolinra számítva. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagát ismert módon állíthatjuk elő. Az .ismert módon' kifejezés jelen leírásban a technika állásából az elsőbbség napjáig megismerhető eljárásokat foglalja magába. 1. példa Depogen retard tabletta (100. tabletta) Depogen 40.00 g CMC-Na 5.50 g Gipsz 52.90 g Sztearinsav 4.80 g Tween 85 0.15 g Tween 20 0.10 g CMC-Nu 3.00 g Mg-stearát 1.00 g Talcum 2.00 g 2. példa Depogen kapszula Depogen 150 mg Aerosil 300 3 mg Kollidon V.A.64 12 mg Amylum mais 54 mg évicel 66 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
