197205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antianginás hatású gyógyászati készítrmények előállítására

5

197205

6

vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas inert, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve angina kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk ét.

Az (I) általános képletű vegyületek a technika állásából ismert módon állíthatók elő úgy, hogy

a. ) valamely (II) általános képletű ketont

vagy tiont egy (III) általános képletű hidroxil-amin-származékkal vagy savaddíciós sójával reagéltatunk; vagy

b. ) valamely (IV) általános képletű klór-vegyületet egy (III) általános képletű hidroxil-amin-származékkal vagy savaddiciós sójával reagéltatunk; vagy

c. ) valamely (V) általános képletű oximot

egy (VI) általános képletű halogén-alkil-amin-szérmazékkal inert oldószerben bázikus kondenzélószer jelenlétében reagáltatunk; vagy

d. ) valamely (V) általános képletű oximot

egy (VII) általános képletű dihalogén-alkánnal reagáltatunk, majd a kapott halogén-alkil-étert egy (VIII) általános képletű aminnal amínáljuk; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk.

Találmányunk szerint az antianginás készítményeket előnyösen adagolási egységenként 10-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, drazsék, enterosolvens tabletták vagy drazsék vagy kapszulák alakjában, vagy 25- -100 mg hatóanyag-tartalmú végbélkúp alakjában vagy 5-50 mg/ml hatóanyag-tartalmú injekciós készítmény formájában készíthetjük ki.

A fenti képletekben R1, R2, R3, R4, A és n jelentése a fent megadott, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, A’ jelentése az A csoportnál egy metiléncsoporttal rövidebb alkiléncsoport és Hal’ jelentése a Hal helyén levő halogénatommal azonos vagy attól eltérő halogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely alábbi vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóját tartalmazzák:

2-(/E/-fenil-metilén)-l-(/Z/-/3-dimetiiamino-propoxi-imino/)-cilohexán (A-vegyület);

2- (/Z/-f enil-metilén)-1- (/E/-/2-d iraetil-amino-etoxi-imino/)-cikloheptán (B-ve g yület); 2-(/E/-p-klór-fenil-metilén)-l-(/E/-2-izopropil-amino-etoxi-imino)-ciklohexán (C-vegyület);

2-benzil-l-(/E/-/2-dimetil-amino-etoxi-imino/)-cikloheptán (D-vegyület);

2- (/E/-feniimetilén)-l-(/E/-2-dimetil-amino-etoxi-imino)-cikloheptán (E-vegyület);

2-(/E/-/p-klór-fenil-metilén/)-l-(/E/-/3-di-izopropil-amino-propoxi-imino/)-ciklohexán

(F-vegyület);

2-(/E/-fenil-metilén)-l-(/E/-/3-diizopropil-amino-propoxi-imino/)-ciklohexán (G-vegyület);

2- (/Z/- f enil- metilén)-1- (/E/-/2-diizopropii -amino-etoxi-imino/)-cikloheptán (H-vegyület);

2--(/E/-fenil-metilén)-l-(/E/-/3-dimetil-amino-propoxi-imino/)-ciklooktán (I-vegyület); 2-(/E/-fenil-metilén)-l-(/E/-/2-izopropil-amino-etoxi-imino/)-ciklohexán (K-vegyület); 2-(/E/-feniimetilén)-l-(/E/-/2-diizopropi 1- -amino-etoxi-imino/)-ciklohexán (L-vegyület).

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói a gyógyszeriparban használatos szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval ill. ecetsavval, propionsawal, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, borkósavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval, almasavval, tejsavval, stb.) képezett sók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek antianginás hatását az alábbi teszten igazoljuk:

A tesztet Nieschulz E., Popendiker K., és Hofmann I. módszerével (Arzneimittelforschung, 5, 680 /1955/) végezzük el.

Kísérleti állatként patkányt alkalmazunk és a hatóanyagot intravénásán adagoljuk. A 1<ápolt eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze:

I. Táblázat

Tesztvegyület

Dózis mg/kg

Hatás %

A-vegyület

2

81.5

B-vegy.ület

2

43.6

C-vegyület

4

80.3

D-vegyület

0.5

47.5

E-vegyület

2

59.5

F-vegyület

0.5

72.0

G-vegyület

0.5

57.0

H-vegyület

2

41.3

I-vegyület

2

84.0

K-vegyület

2

32.5

b-vegyület

4

87.0

1

38.0

Pranylamin

1

23.0

2

32.0

4

42.0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4