197201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolásra alkalmas szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására
197201 7 szint maximális és minimális értéke szűk határok közé esik. A Pindolol tartalmú készítményt előnyösen napi két dózisban adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények jól elviselhetlek. A táplálék interakciós vizsgálatok szerint a készítmények egyformán adagolhatók étkezés, például reggeli előtt vagy után. A napi egyszeri adagolásra szánt készítményt a szokásos módon állítjuk elő, ahol a kapszula vagy tabletta általában 10-200 mg hatóanyagot tartalmaz. A készítmény az in vivo és in vitro kioldódási vizsgálatok szerint meghatározott felszabadulási hányadost mutat, amely Darodipin esetében mintegy 34X, Pindolol esetében 50-75% és Izradipin esetében 50-65% 6 órán keresztül 0,1 n sósavban mérve (1, 2-5, 16 és 17 példák). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be. A példákban alkalmazott segédanyagok a következők: szilicium-dioxid, például Aerosil 200 (Deutsche-Gold und Silberscheideanstalt, Frankfurt, NSZK); glicerol-ditripalmito-sztearát, például Precirol Ato 5 ( ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, Franciaország); hidroxipropil-metilcellulóz 15 Pa.s. és 4 Pa.s., például Methocel K15M és Methocel 4EM (Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA); cetil-palmitát, például Cutina CPA (Henkel 4000, Düsseldorf, NSZK) vagy (Gattefosse) vagy (A/S Johan C. Martens and Company, Bergen, Norvégia); vagy megtalálhatók a H.P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (2. kiadás, 1981, Edito Cantor, Aulendorf, NSZK) irodalomban. In vitro felszabadulás: Idő (óra) Darodipin feli 1 7 2 14 4 25 6 34 24 97 10 2. példa Kapszulakészitraényt állítunk elő a következő összetétellel: 15 a) Pindolol 15.0 mg b) Laktóz (200 mesh) 73.5 mg c) cetil-palmitát 20.0 mg d) hidroxipropil-metil-cellulóz 20 e) (15.Pa.s) nátrium-kar boxi-metil-110.0 mg-cellulóz 50.0 mg f) magnézium-sztearát 1.5 mg, 25 A készítmény előállításához (6000 kapszülés adag) az a) és b) komponenseket szitáljuk és összekeverjük. A c) komponenst 56 C° hőmérsékleten megolvasztjuk (Op.: 54 C°) és 55 C° hőmérsékleten az előbbi ke- 30 verékhez adagoljuk. A kapott masszát keveréssel homogenizáljuk (legalább 2 perc) és egy éjszakán keresztül hűtjük. A masszát aprítjuk és szitáljuk (250 ju). A d), e) és f) komponenseket szitáljuk (360 p) és 10 percen 35 keresztül keverjük. A kapott keveréket kapszulákba töltjük. In vitro felszabadulás 0,1 n sósavban, (Paddle-teszt, USP XX.): Idő Pindolol felszabadulás 40 1. példa 30 perc 9% 80 perc 19% A készítmény összetétele: 180 perc 40% 360 perc 62% a) Darodipin 100 mg 45 b) laktóz (200 mesh) 30 mg c) cetil-palmitát 8 mg 3. példa d) hidroxipropil-metilcellulóz (100. Pa.s.) 60 mg Kapszulát állítunk elő az alábbi összetée) mag né zium- s z tear ét 2 mg 50 tellel: 200 mg a) Pindolol 15.0 mg b) dikalcium-foszfát 33.5 mg 55 A készítmény előállításához az a) és b) komponenst szitáljuk és összekeverjük. A c) komponenst 60 C° hőmérsékleten megolvasztjuk és 55 C° hőmérsékleten hozzáadjuk az előbbi keverékhez. A masszát keveréssel homogenizáljuk (legalább 2 perc), majd egy éjszakán keresztül hütjük. A kapott masszát 60 daraboljuk és szitáljuk (250 p). A d) és e) komponenseket szitáljuk (360 p) és 10 percig keverjük. A kapott keveréket kapszulákba töltjük. 65 c) cetil-palmitát 10.0 mg d) hidroxipropil-metilcellulóz (15.Pa.s.) 150.0 mg e) nétriumkarboxi-metil-cellulóz 60.0 mg f) magnézium-sztearát 1.5 mg A készítmény előállítását a 2. példában leírt módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a b) komponens helyett díkalcíum-foszfátot alkalmazunk. In vitro felszabadulás 0,1 n sósavban 5
