197201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolásra alkalmas szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására
4 197201 5 mázható, hidrofil, duzzadóképes segédanyag és adott esetben gyógyászatiig alkalmazható inert zsírsav-észter mellett. Az így kapott szabályozott hatóanyagleadású orális készítmény, amely hatóanyagként Pindololt tartalmaz, több mint 85 %-os relatív biohasznosithatóságot mutat a szabályozatlan leadású, orális Pindolol készítményekhez viszonyítva. Az Izradipint tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású orális készítmény relativ biohasznosithatósága több mint 65 % a szabályozatlan hatóanyagleadású orális Izradipin készítményhez viszonyítva. A találmány szerint előállított szabályozott hatóanyagleadású orális készítménnyel elérhető biohasznosithatóság különbség legalább 20 %. Darodipin esetében a dózisegység általában 10-200 mg, előnyösen 20-150 mg, például 100 mg hatóanyagot tartalmaz. Pindolol esetén a dózisegység általában 10-20 mg, előnyösen 15-20 mg hatóanyagot tartalmaz. A Pindololt előnyösen bázis formájában alkalmazzuk, de felhasználható savaddiciós só formájában is. Izradipin esetében a dózisegység 5- -40 mg, előnyösen 10-20 mg hatóanyagot tartalmaz. Duzzadóképes segédanyagként előnyösen cellulóz-származékot alkalmazunk, amely vízben kolloidot képez. Hidrofil duzzadóképes segédanyagként alkalmazható egy vagy több természetes, részben vagy teljesen szintetikus, anionos vagy előnyösen nemionos hidrofil gumi, cellulózszármazék vagy savas fehérjeszármazék, például akácia, tragant-gumi, szentjánoskenyér-gumi, guar-gumi, karaja-gumi, agar, peptin, tengerimoszat, oldható és oldhatatlan alginátok, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, hidroxipropil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, karboxi-polimetilén és zselatin. Előnyösen alkalmazhatók a hidrokolloid cellulózok, igy a metil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, és elsősorban a hidroxipropil-metilcellulóz és nátrium-karboxi-metilcellulóz. A Darodipin és a duzzadóképes segédanyag tömegaránya 1:0,2 - 1:2, előnyösen 1:0,5 - 1, a Pindolol és a duzzadóképes segédanyag tömegaránya 1:5 - 1:20, előnyösen 1:8 - 1:15, és az Izradipin és a duzzadóképes segédanyag tömegaránya 1:2 - 1:20, előnyösen 1:4 - 1:10. Gyógyászatilag alkalmazható inert zsírsav-észterek például a gliceridek, igy zsírsavak gliceril-észtere, vagy hidrogénezett alifás savak glicerin-észtere, például gliceril-monosztearát, gliceril-disztearát, hidrogénezett kasztorolaj gliceril-észtere. Ezen belül elsősorban a 45-65 C° olvadáspontú gliceril-palmitát és -sztearát, cetil-palmitát. A Darodipin és a zsírszármazék tömegaránya 10:0,2 - 10:5, előnyösen 10:0,5 - 10:1, a Pindolol és a zsirszármazék tömegaránya 1:0,1 - 1:3, előnyösen 1:0,1 - 1:2, elsősorban 1:0,25 - 1:1,4 és az Izradipin és a zsirszármazék tömegaránya 1:0,3 - 1:2, előnyösen 1:0,5 - 1:1,5, elsősorban 1:0,5 - 1:1. Különösen előnyös az a készítmény, amely duzzadóanyagként hidroxipropil-metilcellulózt és zsirszármazékként cetil-palmitátot tartalmaz. A gyógyszerkészítményhez felhasználható továbbá egy vagy több oldható vagy oldhatatlan gyógyszerészeti hordozóanyag, igy kalcium-szulfát, -foszfát, laktóz, mannitol, szukróz, szorbitol, kolloid szilikagél és magnézium-sztearát, előnyösen oldható hordozóanyag, így laktóz. Hordozóanyag alkalmazása esetén a Darodipin és a hordozóanyag tömegaránya 10:1- 1:2, előnyösen 5:1 - 1:1, a Pindolol és a hordozóanyag aránya 1:0,2 - 1:10, előnyösen 1:0,3 - 1:5, és az Izradipin és a hordozóanyag aránya 1:4 - 1:15, előnyösen 1:5 -- 1:10. A készítmények előállításához a szokásos módon járunk el, például a hatóanyagokat elkeverjük, amelynek során a zsirszármazékot előnyösen megolvasztjuk. A kapott poralakú keveréket tablettává préseljük, vagy előnyösen kapszulába töltjük. Olvasztott zsírszármazék alkalmazása esetén a hatóanyagot és a további hordozókat, így laktózt, szilicium-dioxidot, kalcium-szulfátot vagy -foszfátot felvesszük a megolvadt zsírban. A keveréket hagyjuk megszilárdulni és kis részekre osztjuk (granuláljuk). A kapott granulátumot előnyösen porózus, hidrofil duzzadóképes anyaggal és további segédanyaggal, például magnézium-sztearáttal keverjük és a keveréket tablettává préseljük vagy kapszulába töltjük. Az előállított készítményben a hatóanyag előnyösen a zsírszármazék mátrixban található, ahol a szemcsék a hidrofil duzzadóképes anyaggal érintkeznek. A duzzadóképes anyag előnyösen porózus formában található. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmény kiváló stabilitással rendelkezik, annak ellenére, hogy a hatóanyag számos kémiai reagensre érzékeny. Ezenkívül a készítmény kiváló farmakodinamikus és farmakokinetikus profillal rendelkezik. A készítmény biohasznosithatósága a szokásos klinikai kísérletek szerint jobb, mint az azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmzó szokásos, szabályozatlan hatóanyagleadású készítményeké. A készítmény terápiás hatását napi egyszeri adagolás esetén is legalább 24 órán keresztül, előnyösen legalább 35 órán keresztül kifejti. A Darodipint és Izradipint tartalmazó készítményt a szokásos indikációknál napi egyszeri adagban adagoljuk hozzávetőlegesen a szokásos, szabályozatlan hatóanyagleadású készitménnyel azonos dózisban. A vizsgálatok szerint a vér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
