197201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolásra alkalmas szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására
2 197201 3 A találmány tárgya eljárás orális adagolásra alkalmas, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként l-(lH-indol-4-il-oxi)-(/l-metil-etil/-amino)-2-propanolt, izopropil-metil-4- 5 -(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilátot, vagy dietil-4- -(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilátot tartalmaz. A Darodipin kémiai nevén dietíl-4-(2,l,3- 10 -benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilát, ismert a 2 037 766, számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Gyógyászati célból a Darodipint szabad bázis formájában alkalmazzák. 15 Farmakológiai és klinikai tulajdonságait részletesen feltérképezték. A Darodipin potenciális kalcium-antagonista hatást mutat izolált koronár artérián és egyéb perifériás vérereken. Egészséges szervezeten végzett 20 heroodinamikus vizsgálat során a teljes perifériás ellenállás és az artériás vérnyomás csökkenését eredményezi. A Darodipin felhasználható tehát az Angina pectoris, alacsony vérnyomás, szélütés 25 és cerebrális érgörcs kezelésére. A szokásos napi dózis orális adagolás esetén, például Angina pectoris kezelésére, 75-300 mg, előnyösen három külön dózisban adagolva és alacsony vérnyomás kezelésére 30 37,5-150 mg, előnyösen két-három dózisban adagolva. A Pindolol kémiai nevén l-(lH-indol-4- -il-oxi)-3-(/l-metil-etil/-amino)-2-propanol, és ismert az 1 138 969. számú nagy-britanni- 35 ai szabadalmi leírásból. Gyógyászati célból a Pindololt általában szabad bázis formájában alkalmazzák. Farmakológiai és klinikai tulajdonságait részletesen vizsgálták. A Pindolol ß-adreno- 40 -receptor antagonists (ß-blokkolo), és hat mind a ßi, mind a ß2 adreno-receptorokra. Védi a szívet a katekolamin által fizikai és mentális stressz, valamint pihenés alatt kiváltott túlzott stimuláció ellen, valódi szimpa- 45 tomimetikus aktivitása (intrinsic sympathomimetic activity, ISA) olyan alapstimulációt biztosit, amely azonos a normál pihenő szimpa-t tetikus aktivitással kiváltott stimulációval, így nem csökken feleslegesen a szívverés, az 50 összehúzódás és az intrakardiális vezetés. Ennek eredményeként kicsi a bradikardia vagy a szív megállásának veszélye és a változatlan kardiális kijelzést nem csökkenti. A meglévő hipertenzió miatti magas vaszkuláris 55 ellenállást a Pindolol csökkenti és így a szöveti és szervezeti perfúziót nem csökkenti. A Pindolol felhasználható artériás hipertenzió, Angina pectoris (roham megelőzése), szinuszos és pitvari tachikardia, rohamszerű 60 tachikardia, pitvarlebegésben vagy fibrillációban szenvedő betegnél jelentkező tachikardia, szupraventrikuláris és ventrikuláris extraszisztole, hatóanyaggal kiváltott extraszisztole (digitalis) és hiper kinetikus szív- 65 szindróma kezelésére, amelyhez általában orálisan adagolják. Az orális dózis meghatározása minden betegnél egyéni, értéke általában 10-30 mg//nap. Artrériás hipertenzió kezeléséhez napi egy adagolásban 5-15 mg dózist adnak, a 20- -30 mg dózist két-három részre osztják. Angina pectoris és kardiális aritmia kezeléséhez a napi dózis 10-30 mg két-három részre osztva. Hiperkinetikus szivszindróma kezelésénél a napi dózis 10-20 mg egy adagban, előnyösen retard formában. Az Izradipin kémiai nevén izopropil-raetil-4- (2, l,3-benzoxadiazol-4-il)-1,4-dihidro-2>6-diraetil-3,5-piridin-dikarboxilát, és ismert a 2 037 766. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Gyógyászati célból általában szabad bázis formájában alkalmazzák. Az Izradipin farmakológiai és klinikai tulajdonságait részletesen vizsgálták. Potenciális kalcium-antagonista és hat a koronáriás és perifériás artériákra. Általában hipertenzió, Angina pectoris és cerebrális elégtelenség kezelésére alkalmazzák. Szokásos orális napi dózisa 10-20 mg, előnyösen 5-10 mg-os dózisokra osztva. Az említett hatóanyagok adagolása esetén kellemetlen mellékhatások léphetnek fel, például fejfájás Darodipin adagolásnál, fáradtság, szédülés, gasztrointesztinális rendellenességek (főként émelygés), fejfájás, alvási rendellenességek (például élénk álmok) Pindolol alkalmazása esetén és fejfájás, nyugtalanság, reszketés és tachikardia Izradipin alkalmazása esetén. Az találtuk, hogy ha a hatóanyag koncentrációját a terápiásán aktiv szinten szűk határok között tartjuk, elkerülhetjük a szabályozatlan hatóanyagleadású készítmény adagolása utáni gyors hatóanyagfelszabadulást, amely átmenetileg magas vérkoncentrációt és időnként erős mellékhatást okoz. A terápia megoldható kis dózisok napi kétszeres vagy háromszoros adagolásával is, amelyek összege eléri a teljes napi dózist. Ez a megoldás azonban fáradságos és nem biztosítja azt, hogy a hatóanyag vérszintjét szűk határok között tartsuk. A találmány tárgya tehát eljárás nyújtott hatású, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására, amely lehetővé teszi a napi adagolások számának csökkentését és bizonyos mellékhatások csökkentését. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény a táplálék interakciós vizsgálatok körülményei (például 3. és 18. példa) között kiváló biohasznosithatóságot mutat. A találmány szerinti eljárással előállított, orális adagolásra alkalmas készítmény hatóanyagként Pindololt vagy Darodipint vagy Izradipint tartalamaz gyógyászatilag alkal-3
