197172. lajstromszámú szabadalom • 2,6-bisz (fluor-metil)-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket tartalmazó gyomirtó készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
3 197172 4 A találmány 2,6-bisz(fluor-metil)-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket tartalmazó gyomirtó készítményekre és a hatóanyagok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Különböző dihidro-piridinek ismertek a szakterületen, amelyek különböző célokra kerülnek felhasználásra. Így például a 3.969.359 számú amerikai szabadalmi leírásban 3,5-diciano-l,4-dihidro-piridineket írnak le, amelyek iparilag a szcintilláció területen kerülnek alkalmazásra, Így radioaktív sugárzás kimutatására. A 3.441.648 számú amerikai szabadalmi leírásban piridineket gyógyászati célokra használják. Az itt leirt dihidro-piridinek 1,4- -dihidro-piridinek. Különösen értékesek a 3.5- dikarboxilát-vegyületek, amelyek 2,6- -helyzetben szubsztituáltak. Ilyen vegyületek csökkentik a vérnyomást belsőleg történő adagolásnál. A leghatásosabbak azok a vegyületek, amelyek a 4-es helyzetben aril- és heterociklusos csoportokkal vannak helyettesítve. Ez utóbbiakban a heteroatom nitrogén, kén vagy oxigén. Azok a vegyületek is nagyon aktívak, amelyek a 4-es helyzetben trifluor-metil-fenil-csoportokat tartalmaznak. Ezek is csökkentik a vérnyomást emlősöknél. Sokkal jelentősebb itt Balicki et al. által a 89.493 számú lengyel szabadalmi leírásban leirt módszer 4-es helyzetben helyettesített 2.6- bisz(trifluor-metil)-3,5-dikarbetoxi-l,4-dihidro-piridinek előállítására. A lengyel szabadalmi leirás szerint ezeket a vegyületeket még nem Írták le az irodalomban és az így előállított vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal, így citotoxikus, bakteriosztatikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá közbenső termékek új, helyettesített heterociklusos vegyületek szintézisénél. E szabadalom szerint ilyen vegyületeket úgy állítunk elő, hogy valamely R-CHO általános képletű aldehidet, e képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport vagy heterociklusos csoport, amelyben a heteroatom nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, etil-trifluor-acetoacetáttal reagáltatnak tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldat jelenlétében. Egy mólegyenértéknyi aldehidet reagáltatnak két mólegyenértéknyi 3-ketoészter- 5 rel vizes ammóniumhidroxid-oldatban, szerves oldószer, előnyösen rövidszénláncú alifás alkohol jelenlétében. Az így előállított vegyületeket csupán olvadáspontjuk alapján azonosították. 10 Ezzel szemben a Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 17, 1109. és 1110. oldal irodalmi helyen Singh és munkatársai azt állítják, hogy a Balicki et al. által a megadott módon előállított vegyületek dihidroxi-piperi- 15 dinek és nem dihidro-piridinek. Singh et al. az állítják, hogy egyértelműen bizonyítható, hogy etil-trifluor-acetoacetátnak valamely aromás aldehiddel és tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal való reakciójánál nem di- 20 hidro-piridin-szerkezet keletkezik, hanem helyettesített piperidinek képződnek. Singh azt állítja, hogy Balicki et al. által előállított terméknek salétromsavval és néhány más vegyülettel való oxidációjakor 25 nem sikerül a reakcióterméket a megfelelő piridinné alakítani. Singh et al. közzétett munkája szerint az oxidációs eljárás szokásosan 1,4-dihidro-piridineknek a megfelelő piridinekké való alakítására használják, ez az 30 átalakulás azonban nem megy végbe, ami azt mutatja, hogy a Balicki szerinti eljárással előállított reakciótermék nem ad 1,4-dihidro-piridineket. Annak érdekében, hogy tovább igazolják 35 Balicki et al. tévedését, amely 2,6-bisz(trifluor-metil )-4-hely ettesitett-1,4-dihídro-piridin-3,5-dikarbonsav-észter előállításánál fennáll, egy sorozat (1) és (2) általános képleteknek megfelelő szerkezetű vegyületet vizsgáltak 40 olvadáspontjuk meghatározása érdekében. A találmány szerinti vegyületek olvadáspontját összehasonlítottuk Balicki et al. által megadott vegyületek olvadáspontjával, amelyeket az I. táblázatban adunk meg. A táblázatban 45 megadjuk a két vegyület-szerkezet Ra értékét is. I. táblázat R. Olvadáspont 1 2 °c Megadott CHs 1.4394« 133-135 133-134 CzHs 1.4441» 129-131 131-132 CsH? 1.4427» 140-142 132-133 2-furil 1.4721* 129-130 128-129 2-tienil 1.434* 103-105-4-piridil 171-172 179 177-178 fenil 42-45 99-101 92-93 a = no25 3
