197172. lajstromszámú szabadalom • 2,6-bisz (fluor-metil)-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket tartalmazó gyomirtó készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
5 197172 6 Az I. táblázatban megadott adatok egyértelműen bizonyítják, hogy a Balicki által megadott vegyületek ténylegesen dihidroxipiperidinek és nem dihidro-piridinek. Balicki et al. egy későbbi cikkükben (Polish Journal of Chemistry, 2439. oldal, 1981) helyesbítették az etil-trifluor-acetoacetátból, aldehidekből és vizes ammóniumhidroxid-oldatból kapott vegyületek szerkezeti képletét és (2) szerkezetnek ismerték el. A Balicki et al. módszere szerint előállított (2) általános képletű dihidroxi-piperidinek cisz- és transz-izomerek ele gyéből állnak. A két szerkezetet (A)-val (cisz-izomer) és (B)-vel (transz-izomer) jelöljük. A Balicki et al. szerinti módszerrel előállított vegyületek szerkezetét Röntgen-sugár krisztallográfiá8 módszerrel is vizsgáltuk és megállapítottuk, hogy azok dihidroxi-piperidinek. A Balicki-féle módszerrel előállított izomer-elegyet tovább tisztíthatjuk átkristályosítással és így túlnyomóan egy izomert kapunk. Általában a Balicki-féle módszerrel jelenleg kapott termékek olvadáspontja magasabb az általuk megadott olvadáspontoknál. Ez a (2) általános képletnek megfelelő izomer-elegy gondosabb tisztításának köszönhető és így tisztán cisz-izomert kapunk. A 4.145.432 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt 1,4-dihidropiridinek szív- és érrendszeri betegségek és magas vérnyomás gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként kerülnek alkalmazásra embereknél. A hatásos vegyületek a 3,5-dikarboxilát-észterek, míg a 4-es helyzetet arilvagy heterociklusos csoport foglalja el. Ezenkívül a dihidro-piridin-gyűrű 2-es és 6- -os helyzetét a rövidszénláncú alkilcsoportok és a helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok közül kikerülő szubsztituensek foglalják el. A közbenső vegyületek 2,6-halogén(rövidszénláncú)alkil-helyettesitéssel rendelkeznek. A 2.659.665 számú NSZK-beli szabadalomban olyan koszorúértágító hatású 1,4- -dihidro-piridin-származékokat írnak le, amelyek 5-ciano-3-karboxilát-helyettesítőt, valamint 2,6-dialkil-helyettesitőt tartalmaznak. Ezeknek a vegyületeknek a 4-es helyzetét nitrofenil-csoport foglalja el. A 44.262 számú európai szabadalomban olyan 1,4-dihidro-piridineket írnak le, amelyek anilideket tartalmaznak. Az említett vegyületek egyike sem tartalmaz helyettesítőt a 4-es helyzetben és fluor-alkil-csoportot a 2- -es és 6-os helyzetekben. A találmány tárgya, ahogy az előzőekben említettük, gyomirtó készítmény és eljárás a hatóanyagok előállítására. A gyomirtó készítmény hatóanyagaként szolgáló 2,6-bisz(fluor-metil)-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észterek a (3), (4) és (5) általános képleteknek felelnek meg. Ezekben a képletekben R jelentése fenil-, 1-6 szénatomszámú alkil-, halogénatommal legfeljebb háromszorosan helyettesített 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil-, 2-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-(l-4 szénatomszámú )alkil—, 1-4 szénatomszámú alkil-tio-(l-4 8zénatomszámú)-alkil-, 3-6 szénatomszámú cikloalkil-(1-4 szénatomszámú 1—alkil—, piridil-, furil- vagy tienilcsoport; Rí mindegyike azonos jelentésű és 1--4 szénatomszámú alkilcsoport; Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül 1- -4 szénatomszámú alkil- vagy fluorozott metilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább egyikük jelentése fluorozott metilcsoport. Az .alkilcsoport* megjelölés itt mind egyenes, mind elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok például az etil-, metil-, propil-, n-butil-, pentil-, hexil-, izobutil-, izopropil-, 1-metil-propil-, neopentil- és 1-etil-propil-csoportok. A .3-6 szénatomos cikloalkilcsoport* megjelölés cikloalkilcsoportokra vonatkozik. Ilyenek például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportok. Jellegzetes alkoxi-alkil-csoportok a metoxi-metil-, etoxi-metil- és az etoxi-etil-csoportok. Az alkiltio-alkil-csoportok a fent említett alkoxi-alkil-csoportok tio megfelelői. A .halogén-alkil-csoport” megjelölés olyan 1-4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy több - legfeljebb három - halogénatommal vannak helyettesítve- Ilyen csoport például a fluor-metil-, klór-metil-, difluor-metil-, difluor-etil-, bróm-metil-, jód-metil-, diklór-metil-, diklór-etil-csoport, továbbá a dibróm-metil-, trifluor-metil-, 2-(trifluor-metil)-propil- és a klór-fluorozott alkilcsoportok. A .fluorozott metilcsoport* olyan metilcsoportot jelöl, amely egy vagy több fluoratomot tartalmaz, ide számítva valamennyi hidrogénatomnak fluoratommal való helyettesítését is. Ez a megjelölés olyan metilcsoportokra is vonatkozik, amelyekben egy vagy több hidrogénatom klóratommal van helyettesítve, feltéve, hogy egy vagy több fluoratom feltétlen kapcsolódik hozzá. Ilyen csoportok például a fluor-metil-, difluor-metil- és a trifluor-metil-csoport, továbbá a klór-difluor-metil-, a diklór-fluor-metil- és a hasonló csoportok, A (3) vagy (4) általános képletű dihidro-piridineket a megfelelő dihidroxi-piridinek bármely alkalmas dehidratáló szerrel való dehidratálásával állítjuk elő. Ilyen dehidratáló szerek például (1) kénsav; (2) a toluol-szulfonsav vagy (3) a trifluor-ecetsav-anhidrid. A dihidroxi-piperidineket a megfelelő tetrahidropiránokból állítjuk elő azoknak vizes vagy gázalakú ammóniával való kezelése útján. A kívánt dihidroxi-piperidin előállítására 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
