197029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma(acil-amino)-benzamidok előállítására
3 197029 4 dihiclro - kinolin), stb. kapcsold reaktánsokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással az amino - acil - csoporttal szubsztituált vegyületek a megfelelő haloacilezett termékből, a (II) általános képletű vegyületet a (XVII) általános képletű aminnal reagáltatva állíthatók elő. Általában ezt a reakciót ügy végezzük, hogy nagy felesleg amint reagáltatunk a halogénezett közbenső termékkel, és a reakciót előnyösen nem reaktív oldószer, mint például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Vízzel elegyedő oldószer alkalmazása esetében vizet is alkalmazhatunk konszolvensként. A reakciót általában körülbelül 20 °C és a reakcióelegy vlsszafolyatás melletti forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az előnyös 20—30 °C közötti reakcióhőmérésklet alkalmazása mellett a reakció általában 12 órán belül befejeződik. Összefoglalva tehát, a találmány szerint ügy járunk el, hogy egy (11) általános képlctű vcgyületet, ahol R2, Rj, R4, Rj, R6, R7 és n jelentése a fent megadott és Rj jelentése brómatommal vagy klóratommal szubsztituált 1-4 szénatomszámü alkilcsoport, (XVII) általános képletű aminnal, ahol Rg, R, és „alk” jelentése a fenti, reagáltatjuk; és kívánt esetben a termék gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját képezzük. A (III) és (IV) általános képletű közbenső termékek, vagy más szükséges reagensek kereskedelemben kapható anyagok, a szakirodalomban leírt anyagok, vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatok. Részletesebben a (IV) általános képlctű vegyületek a 4379165 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított görcsös rángás ellenes szerek különféle módon, például orálisan, rcktálisan, transzdcrmálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy nazálisán adagolhatok és általában gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazzuk őket. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok különös előnye, hogy orális adagolás után is hatásosak. A gyógyszerészeti készítmények körülbelül 1—95 súly% mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű p - amino - bcnzarnidot, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt. A gyógyszerészeti készítményt ügy állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot a hordozóanyaggal elkeverjük, vagy a hordozóanyaggal hígítjuk, illetve hordozóanyagba töltjük, amely lehet például kapszula. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyadék, amely az aktív hatóanyag hordozóanyagaként, kötőanyagaként vagy közegeként szolgálhat. így a formált alak lehet tabletta, pirula, por, cukorka, zacskó, elixir, szuszpcnzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol ( mint szilárd vagy folyékony közeg) például 10 sűly% aktív hatóanyagot tartalmazó kenőcs, lágy és kemény zselatin kapszula, kűp, steril injektálható oldat és steril kiszerelt por. Néhány alkalmazható hordozóanyag és hígítóanyag például a laktóz, a dextróz, a szacharóz, a szorbit, a mannit, a keményítő, az akácmézga, a kálciumfoszfát, az alginátok, a tragakant, a zselatin, a kálciumszilikát, a mikrokristályos cellulóz, a poliv nil - pirrolidon, a cellulóz, a víz, a szirup, a metil - cellulóz, a metil- és propil - hidroxi - benzoátok, a talkum, a magnézium - sztearát, és az ásványi olaj. A formált alak ezenkívül tartalmazhat kenőaiyagokat, nedvesítő anyagokat, emulzifikáló szereket, szuszpendáld szereket, stabilizáló anyagokat, édesítőszereket és ízanyagokat. A találmány szerinti eljárásban készíthetünk gyors, fenntartott vagy késleltetett hatást kifejtő formált alakokat, amelyekben az aktív hatóanyag a betegben időben elnyűjtva fejti ki hatását. A formált alakot előnyösen egységdózis formában készítjük, dózisonként körülbelül 5—500 mg, általánosabban körülbelül 25—300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis formált alak” elnevezés alatt fizikailag elkülönülő formált alakot éltünk, amely ember vagy emlősök esetében egyes dózisként alkalmazható, és minden egységben előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot, amelynek mennyiségét ügy állapítottuk meg, hogy a kívánt terápiás hatást kifej Lse, valamint gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz. Az aktív hatóanyag széles dózison belül aktív. Például a napi dózis normál esetben körülbelül 0,5—300 mg/kg testsűly érték közötti. Felnőtt emberek kezelése esetében ez a határ előnyösen körülbelül 1—50 rrg/kg, egyszeri, vagy osztott adagolásban. Azonban természetesen az adott esetben adagolt hatóanyag mennyiségét a kezelőorvos határozza meg a fennálló körülmények, a betegség fajtája, az adagolt vegyület minősége, az adagolás módja, a beteg kora, súlya és a betegség súlyossága függvényében. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa 4 - (acetil - amino) - ,N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamid 2,0 g 4 - amino - N - (2,6 - dimetil - fenil) - bonzamid dimetilformamidban készült oldatához 1 ml piridint, majd 70 mikroliter acetilkloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és körülbelül 4 °C’-on kifagyasztjuk. A kívánt terméket leszűrjük. Termelés 85%, op.: 293-295 °C. Elemanalízis a C17H,8N202 képlet alapján: számított: C%: 72,32; H%: 6,43; N%:9,92; márt: C%: 72,12; H%: 6,19; N%: 9,70. 2—11. példák Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő a megfelelő 4 - amino - benzamid származékot és megfelelő savklorid kiindulási anyagokat alkalmazva. 2. N - (2,6 - dimetil - fenil) - 4 - [(1 - oxo - propil) - amino] - benzamid, 84 % termelés, op.: 285—286 °C. Ebmanalfzis a C,8H20N2O2 képlet alapján: számított: C%: 72,95; H%: 6,80; N%: 9,45; mért: C%: 72,70; H%: 6,57; N%: 9,15. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
