197028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino és azido-szteroidok és az ezeket tartalmazó aromatáz inhibítor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
197 026 12 N.M.R. (CDCJ3) 5: 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,71 (1H, delel); 6,26 (1H, dd); 6,39 (1H, dd); 7,01 (1H, d); I.R. (KBr) cm-': 3450, 3380, 3000, 2940, 2860, 1730, 1655, 1615, 1600. 11 5. példa 1,4 g 6a - amino - androszta - 1,4 - dión -3,17 - dión 5,5 ml vízmentes pirielinnel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,8 ml ecetsavanhidridet. A reakciőoldatoí 90 percig keverjük, majd a 0 ”C-ra lehűtött oldatba vizet csepegtetünk. További 10 perces keverés után a rcakciőclcgyet öt alkalommal, esetenként 100 — 100 ml ctil-acctáttal extraháljuk, majd a kivonatokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk és ilyen módon. 1,30 g tiszta 6a - acetilamino - androszta - 1,4 - díén - 3,17 - diont kapunk. N.M.R. (CDCIj) 5: 2,03 (311, s); 4,20 (1H, m); 6,25 (1H, dd); 6,45 (Ili, ddd); 6,50 (1H, m); 7,01 (1H, dd). 6. példa 1,2 g 6a - amino - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont feloldunk 20 ml metilén - dikloridban, majd az oldatot keveijük és hűtjük (0 °C) és ezt követően cseppenként 1,1 ml trietil - amint és 0,6 ml dinied! - karbamoil - kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez még katalitikus mennyiségű 4 - dimetilamino - piridint is adunk, majd 3 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet és ezt követően hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjen. A reakcióelegyet ezután etil - acetáttal hígítjuk és néhányszor vízzel, majd telített nátrium - klorid - oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium - szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így egy nyersterméket kapunk, melyet gyorsított kromatografálással tisztítunk. Ilyen módon 1,05 g tiszta 6a - (N’,N’ - dimetil - karbamido) - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont kapunk. N.M.R. (CDC13) 6: 2,95 (6H, s); 4,22 (1H, m); 6,26 (1H, dd); 6,43 (1H, ddd); 6,48 (1H, m); 7,02 (1H, d). 7. példa Száraz lombikba, nitrogénnel végzett öblítés közben beadagolunk 10 nü xílolt ás 10 mmól trietil -boránt. Az oldatot ezután keverés közben a vissza folyatás hőmérsékletére melegítjük, majd 3,0 g 6a - azido - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont adunk hozzá. A nitrogénfejlődés megszűnése után ííz oldatot lehűtjük, 30 ml dietil-étert adunk hozzá és az amint 6 n vizes sősavoldatta! extraháljuk. A vizes fázist dietil - éterrel mossuk, majd az oldatot nátrium - hidroxiddaí meglúgosítjuk és az amint négy ízben, alkalmanként 200—200 mi etil - acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és vízmentes nátrium - szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így egy nyersterméket kapunk, melyet gyorsított kromatografálással tisztítunk. Ilyen módon 2,45 g tiszta 6a - (etil - amino) - androszta - 1,4 - dién -3,17 - diont kapunk. N.M.R. (CDCI3) 6: 1,02 (3H, d); 2,54 (2H, m); 3,65 (1H, ni); 6,27 (1H, dd); 6,40 (1H, ddd); 7,03 (1H, d). 8. példa 0,65 g 6a - amino - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 30 ml etanollal készített oldatát 21,71 ml 0,1 n vizes sósavoldattal rcagállatjuk. A sárga színű oldat olszíntelenedik, ami után szűrést végzünk, majd az alkoholt csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot liofiiizáljuk és így gyengén sárgás színű por alakjában 0,7 g vízmentes 6a - amino - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión - hidrokloridot kapunk. ÍR (KBr)v„,„ - 3460; 3380; 1730; 1695 cnr1. 9. példa Tablettánként 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani: Összetétel(10 000 tablettához): 6a-Azido-androszta-l,4-dién-3,17-dion 250 g Laktóz 800 g Kukoricakeményítő 415 g Talkumpor 30 g Magnézium-sztearát 5 g A 6a - azido - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd ezt a keveréket átdolgozzuk egy 0,5 min lyiikbóségű szitán. 10 g kiikoricakeményítőt feiszuszpendálunk 90 ml meleg vízben és az így kapott csirizzel a fenti porkeveréket granuláljuk. A granulátumot megszántjuk, majd 1,4 mm lyukméretű szitán átdolgozva portijuk, ezután hozzáadjuk a keményítő még megmaradt részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot. Az egészet gondosan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk. 10. példa Egy-egy kapszulában 0,200 g anyagot és ezen belül 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulázott készítményt az alábbiak szerint készíthetünk: Összetétel (500 kapszulához): 6a-Amino-androszta-l,4-dién-3,17-dion 10 g Laktóz 80 g Kukoricakeményítő 5g Magnéziu m-sztearát 5 g A fenti anyagok keverékét keményzselatinból készült kétrészes kapszulákba töltjük oly módon, 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 7
