197028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino és azido-szteroidok és az ezeket tartalmazó aromatáz inhibítor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
9 197 028 IO mazhatnak, de a cukorbetegek számára készített szirupok hordozóanyagként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, melyek nem metabolizálódnak glükózzá, illetve metabolizációjuk során csak igen kis mértékben keletkezik glükóz. Ilyen célra például a szorbit alkalmas. A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például valamilyen természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi - metil - cellulózt vagy poli(vinil - alkoholét tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injekciók céljaira szolgáló szuszpenziók vagy okiatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, mint pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, valamilyen glikolt, így például propilénglikolt és kívánt esetben még megfelelő mennyiségű lidocain-hidrokloridot. Az intravénás beadásra alkalmas injekciós vagy infúziós oldatok is tartalmaznak hordozóanyagot, így például steril vizet, vagy pedig előnyösen valamilyen steril, vizes, izotóniás sóoldatot. A szuppozitóriumok a hatóanyag mellett még valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, mint pl. kakaóvajat, polictilénglikolt, valamilyen polioxi - etilén - szorbitán - zsírsavésztert (mint nedvesítőszert), illetve lecitint tartalmazhatnak. A helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket, mint például a krémeket, lociókat vagy pasztákat példának okáért úgy készíthetjük, hogy a hatóanyagot a szokásos olajos alapanyaghoz vagy entulgeáló tulajdonsággal rendelkező excipienshez hozzákeverjük. Az alábbi példák a korlátozás szándéka nélkül még közelebbről bemutatják a találmányt. /. példa 10 g androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 95 ml szén - tetrakloriddal készített oldatát 75 percen át 6,4 g N - bróm - szukcinimiddel és 0,4 g benzoil - peroxiddal visszafolyatás közben forraljuk. A szukeinimid kiszűrése után kapott szűrletet jégfürdővel hűljük, amíg a kristályosodás teljessé válik. Ezután az elegyet szűrjük és az így kapott 9,8 g nyers 6 - bróm - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - diont szárítjuk. Ez a következő reakciólépéshez megfelelő tisztaságú. Az analitikai mintához úgy jutunk, hogy a nyers vegyületet dietil - éter — n - hexán - elegyből kristályosítjuk. Az analitikai minta olvadáspontja: 188-190 *Q jajo°=+l 16; U. V. (95%-os etanol) X = 250 nm. 2. példa 5,0 g 6ß - bróm - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 250 ml dimetil - formamiddal készített oldatához hozzáadunk 14 ml vízben oldott 1,15 g porított nátrium - azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 'C hőmérsékletre melegítjük és 120 percig keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az egész elegyet ezután 1 liter vízbe öntjük és négy ízben, alkalmanként 200—200 ml etil - acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat ezután telií? tett vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így egy nyersterméket kapunk, melyet kromatografálással tisztítunk, A kromatografálást semleges alumínium-oxidon végezzük és eluálószerként etil - acetát — n - hexán (40:60) elegyet használunk. így 3,4 g tiszta 6a - azido - androszta - 1,4 - dién -3,17 - diont kapunk. A vegyüld analitikai mintájához metanolból végzett átkristályosítás után jutunk, ennek olvadáspontja: 168—170 °C; [a],2,2°=93,2a (c= 1, kloroformban); U. V. (95%-os ctanolban) X— 244; E“ 17,420; N.M.R. (CDClj-ban) ö; 0,98 (3H, s); 1,3 (3H, s); 4,31 (1H, ddd); 6,44 (1H, dd); 6,26 (1H, dd); 7,02 (1H, d). 3. példa 3,0 g 6ß - metánszulfoniloxi - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 150 ml dimetil - formamiddal készített oldatához 8,5 ml vízben oldva 0,67 g nátrium-azidot adunk. Az elegyet 100 ”C hőmérsékletre melegítjük és keverés közben 90 percig az említett hőmérsékleten tartjuk. A teljes reakcióelegyet ezután külső hűtés közben 600 ml vízbe öntjük és ezt követően négy ízben, alkalmanként 150—150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat ezután telített nátrium - klorid - oldattal mossuk a dimetil - formamid maradványainak eltávolítása céljából, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilyen módon egy nyersterméket kapunk, melyet etil-acetát — n-hexán (40:60) eluálószerrel semleges alumínium-oxidon kromatografálva tisztítunk. Ilyen módon 1,95 g tiszta 6a - azido - androszta - 1,4 - dién -3.17 - diont kapunk, melynek olvadáspontja: 167-169 “C; [a]D = +92,8° (c = 1, kloroformban). 4. példa 0,61 g 6a - azido - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 3 ml tctrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0,79 g trifenil - foszfint adagolunk. A nitrogénfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet 1 ml vízzel hígítjuk és ezt követően 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml vizes 1 n sósavba öntjük és ezt követően metilén - dikloriddal mossuk. A vizes réteghez pH — 10 érték eléréséig vizes nátrium - hidroxid - oldatot adunk, majd metilén - dikloriddal alapos extrakciót végzünk. A szerves fázist kalcium - klorid felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és így 0,44 g sárga színű habos anyagot kapunk. Ezt 30 ml dietil - éterrel feiveszszük és gázalakú hidrogénkloridot vezetünk bele. A kapott csapadéákot kiszűrjük, majd szárítás után metilén - diklorid és 2 n vizes nátrium - hidroxid - oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, kalcium - klorid felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így termékül 0,40 g 6a - amino - androszta - 1,4 - dién -3.17 - dient kapunk, melynek olvadáspontja: 186-191 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
