197028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino és azido-szteroidok és az ezeket tartalmazó aromatáz inhibítor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
3. 197 028 4 nitro - fenil - csoport. Ugyancsak előnyösek az R«—COO— általános képletű csoportok, ahol R6 jelentése R, fentiekben megadott jelentésével azonos és R6 előnyösen metilcsoport, trifluor - mctil - csoport vagy p - nitro - fenil - csoport. Amennyiben a (III) általános képletben M egy alkálifémkaiton, úgy ez előnyösen nátriumkation vagy lftiumkation lehet. Abban az esetben, ha M egy trialkil - szilil - csoportot képvisel, úgy ezek közül a trimetil - szilil - csoport, a trietil - szilil - csoport vagy a dimetil - tere - butil - csoport előnyös. A fentieknek megfelelően (III) általános képletű vegyületként főleg a nátrium - azid, a lítium - azid, a trimetil - szilil - azid, a trietil - szilil - azid, a dimetil - tere - buti! - szilil - azid, továbbá az ammóniáim - azid előnyös. A (II) és a (III) általános képletű vegyület közötti reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, mint például N,N - dimetil - formamidban, N - N - dimetii - acetamidban vagy dimetil - szulfoxidban valósítjuk meg. A reakcióközeghez kívánt esetben kevés vizet vagy valamilyen alkoholt, mint pl. metanolt vagy eianolt tartalmazó vizes oldatot adhatunk a (III) áltlalános képletű alkálifém - azid oldhatóságának növelése céljából. A szóban forgó reakciót körülbelül a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig teijedő bármilyen hőmérsékleten meg lehet valósítani és a reakcióidő néhány perctől néhány óráig terjedően váltakozhat. Azt a redukciós műveletet, melynek során R helyén —Nj képletű csoportot hordozó (I) képletű vegyületből indulunk ki és a redukcióval olyan (I) képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahoi R egy —N’í-R1 képlett csoport, melyben R, és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, a szokásosan használt módszerekkel valósíthatjuk meg. így többféle redukálószert alkalmazhatunk, mint például propán -1,3 - ditiol/trietil - amin rendszert [Hagan Bayley és szerzőtársai módszere szerint, lásd: Tctr. Lett. 39, 3633 (1978)], vagy vizes oldatban levő ditio - treitet, továbbá merkapto - ecetsav/trietil - amin rendszert, valamint vizes oldatban levő trifenil - foszfint [például N. Knouzi és szerzőtársai módszere szerint, lásd: Bull. Soc. Chim. Fr. 1985, 815]. A szóban forgó redukálást katalitikus redukcióval is elvégezhetjük, így például palládiumkatalizátor vagy Lindlar-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel. Ezt valamilyen szerves oldószerben, mint például alkoholos közegben, így metanolban vagy etanolban valósítjuk meg, például szobahőmérséklettől kb. 100 °C-ig teijedő hőmérsékleten és a reakcióidő kb. néhány perctől néhány óráig teijedően változhat. Azt a reakciót, melynek során R helyettesítőként —Nj képletű csoportot hordozó (I) képletű vegyületből indulunk ki és ebből redukáló/alkilező szerrel olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, melynek R helyettesítője egy —NC.^1 általános képletű csoport, ahol R, és R2 közül az, egyik hidrogénatom, míg a másik helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy valósítjuk meg, hogy a kiindulási vegyületet egy tri -(1-4 szénatomos) - alkil - boránnal, mint például timetil - boránnal vagy trietil - boránnal reagáltatj ík. A reakciót előnyösen valamilyen inert szerves oldószerben, mint például benzolban, toluolban, kilóiban vagy n - hexánban valósítjuk meg és a rerkcióhőmérsékletet a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban tetszőlegesen megválaszthatjuk. Azt az acilezési reakciót, melynek során az olyan (1) képletű vegyületből indulunk ki, melynek R helyettesítse egy — N'Cj^1 csoport, ahol R, és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent és a reakció célja olyan (I) általános képletű, megfelelő vegyület előállítása, ahol az R helyettesítő jelentése --NHCOR3 általános képletű csoport, a korábbiakban már említett módon a megfelelő acilezőszerekkel valósítjuk meg, melyek a kívánt —COR3 gyököt tartalmazzák. így például az olyan (I) általános képletű vegyülitek előállításához, ahol R egy —NHCOR, általános képletű csoport, melyben R, jelentőse helyettcsítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoport, az alkalmas acilezőszer egy R3—COOH általános képletű kartansav lehet, melyben R3 a fentiekben hivatkozott jelentésű. Előnyösebbek azonban a mondott savak reakcióképes származékai, így például azok halogeuidjei, különösen a savkloridok, valamint a szóban forgó savak anhidridjei, illetve vegyes anhidridjei. Az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek R helyettesítője —NHCOR3 általános képletű csoport és ebben R3 egy — N(R4)2 áltaános képletű csoportot képvisel, ahol R4 jelentése a korábbiakban már megadott, acilezőszcrként az ilkil-karbaminsavak halogcnidjcit, például a meg'elelő savkloridokat lehet használni. Amennyiben az acilezési reakció egy savkompotens eliminálásával jár együtt, úgy általában valanilyen bázis jelenléte szükséges. Ez a bázis előíyöscn egy szerves bázis, mint pl. triclil-amin vagy piridin lehet és piridin alkalmazása esetén ez még íz oldószer szerepét is betöltheti. Egyébként bárnilyen megfelelő inert oldószert használhatunk, a vízmentes oldószerek azonban előnyösek. Példaképpen a toluolt, a benzolt, a dioxánt, a tetrahidrouránt, az N,N - dimetil - formamidot vagy a dimeil - szulfoxidot nevezzük meg. A reakcióhőmérsékletet például kb. 0 "C és kb. 100 ”C határok között változóan választhatjuk meg is a reakcióidő például kb. 1 órától kb. 48 óráig 'erjedhet. Az (I) általános képletű aminvegyületek sóit a szokásos módszerekkel képezzük és ugyancsak a rzokásos módszereket használhatjuk, midőn a sókból a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kívánjuk felszabadítani. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, Helyekben L egy halogénatomot képvisel, a (IV) képletű vegyület halogénezésével állíthatjuk elő. Ezt ismert módon, például egy N - halogén - szukdnimiddcl vagy egy N - halogénacetamiddal, mint például N - bróm - szűkeinimiddel vagy N - bróm - acetamiddal történő reagáltatással végezzük valamilyen halogénezett szerves oldószerben, így például szén - tetrakloridban. Ez az eljárás egyébként a Djerassi és szerzőtársai által leírt módszerrel [J. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
