197028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino és azido-szteroidok és az ezeket tartalmazó aromatáz inhibítor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 197 028 2 A jelen találmány 6 - helyzetben helyettesített androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión - származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja, ahol R jelentése: (1) —N3 képletű csoport (azidocsoport); (2) —általános képletű csoport, melyben R, hidrogénatomot és R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot képvisel; vagy (3) —NHCOR3 általános képletű csoport, melyben R3 1-4 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport vagy egy —N(R4)2 általános képletű csoport, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány tárgyához tartoznak még az (I) általános képletű aminvegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. A jelen szabadalmi leírás képleteiben szereplő ina vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a-konfigurációban (vagyis ekvatoriális helyzetben) van. A jelen leírásban említett 1-4 szénatomos alkilcsoportok, elágazó szénláncúak vagy egyenes szénláncűak lehetnek. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés előnyösen metilcsoportra vagy etilcsoportra vonatkozik. Az R helyettesítő vonatkozásában különösen előnyös, ha az —N /R VR 1 2 általános képletű csoport arninocsoportot képvisel. Amennyiben R egy —NHCOR3 általános képle tű csoportot képvisel, úgy az előnyösen acetil - amino - csoport. Miként azt már említettük, a találmány az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfő gadható aminsóinak előállítását is magába foglalja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüietek előnyös sói közül megemlítjük az olyan (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képezett sóit, amelyekben R a fentiekben meghatározott —N j^1 általános képíetű csoportot képvisel. Az említett savak szervetlen savak, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav, valamint szerves savak, mint pl. citromsav, fumársav, maleinsav, almasav, aszkorbinsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, ecetsav, fenil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, 3 - ciklohexil - propionsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy p - nitro - benzolszulfonsav egyaránt lehel nek. R Az R helyettesítőként —NÍ^r1 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kvarterner ammóniumsói ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyenek például a kvatemer alkilsók, mint pl. a melil-, etil-, vagy cetil-ammóniumsók, mint pl. -jodidok, -bromidok vagy -kloridok. A találmány körébe tartozó előnyös vegyületek példaképpen a következők: 6a - azido - androszta - 1,4 - dién - 3, Í7 - dión; 6a - amino - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión; 6a - ctilnmino - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión; 5 6a - (N’ ,N’ - dimetil - karbamido) - androszta -1,4 - dién - 3,17 - dión; 6a - acetilamino - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión; és a sóképző csoportot tartalmazó vegyületek gyó■JC gyászatilag elfogadható sói. A találmány szerinti vegyületeket olyan eljárással állíthatjuk elő, melyre jellemző, hogy az R helyettesítőként —N3 képletű csoportot tartalmazó (I) képletű vegyület előállítására valamely 1C (11) általános képletű vegyületet, melyben L nukleofil szubsztitúció útján kicserélhető kilépő csoportot jelent, egy (ül) általános képletű vegyülcitel reagálta:unk, ahol M egy alkálifémkation vagy M egy triaikii - sziiil - csoportot jelent, majd kívánt esetben 2( az olyan (1) képletű vegyület előállítására, ahol R egy —Ni,*!1 képletű csoport, melyben R, és Rj egyaránt hidrogénatom, a kapott (1) képletű 2b azidovegyületet trifenil-foszfinnal vizes oldatban, vagy propán - 1,3 - ditiol/trietil - amin rendszerrel, vagy ditio - térit vagy merkapto - ecetsav/trietil - amin rendszerrel vagy katalitikus hidrogénézéssel redukáljuk, vagy 3Q az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R, és R2 közül az egyik 1-4 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoportot képvisel, másikuk pedig hidrogénatom, a kapott, R helyettesítőként —N3 csoportot tartalmazd (1) képletű vegyületet egy tri-(l-4 szénatomos) alkilborán redu-3,1 káló/alkilezőszerrel reagáltatjuk; az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R egy —NHCOR3 általános képletű csoportot képvisel, melyben R3 jelentése a korábbiakban már megadott, a kapott, R helyettesítőként 40 —N^r* csoportot tartalmazó (1) képletű vegyületet, melyben R, és R2 egyránt hidrogénatomot jelent, valamilyen —COR3 csoportot tartalmazó aci- 4:, lezőszerrel acilezzük, mimellett az acilezőszerben levő R3 helyettesítő jelentése a korábbiakban már megadott; majd kívánt esetben egy fenti eljárással kapott (1) általános képletű amin vegyületből sót képe- 50 zünk. A (II) általános képletű vegyületekben levő L kilépő csoport vagy egy halogénatom, vagy valamilyen reakcióképes észtermaradék lehet. Az utóbbi a megfelelő alkohol szulfonsavas észterének vagy 51- karbonsavas észterének maradéka lehet, míg halogénatomként L előnyösen jód-, bróm- vagy klóratomot képvisel. Amennyiben L valamilyen fentiekben meghatározott észtermaradék, úgy ezek közül az R5—S02— O— általános képletnek megfelelő csoportok elő- 60 nyösek, ahol R3 adott esetben egy vág}' több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport vagy trifluor-metiícsoport, továbbá adott esetben 1-4 szénaíomos alkilcsoportta! vagy nitrocsoporttal helyettesített fe- 6ő nilcsoport, így különösen p-tolilcsoport vagy p -2
