197019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo (4,5-c) kinolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197 019 6 5. Narkózis-potencirozó hatás vizsgálata Kísérleteinkben mindkét nemű, 120 — 150 g súlyú CF —Y patkányok 10 tagból álló csoportjait alkalmaztuk. Bázisnarkotikumként venobarbitalt (Inaktin, Byk Gulden, Konstanz) használtunk. Naponta standard kísérleti feltételek mellett meghatároztuk 35 mg/kg intravénásán adott venobarbital okozta narkózis időtartamát. Ez igen nagyszámú kontrolion mérve 6-12 perc közötti érték és állandónak tekinthető. A narkózis kezdetének a fclcgycncscdési („righting") reflex megszűnésének időpontját, a narkózis befejezésének pedig a reflex újra megjelenését tekintjük. A narkózis potencírozó hatás mértékét, a kontrollt 100%-nak véve, %-osan fejezzük ki. Intravénás kezelésnél a teszt-vegyületet általában együtt adjuk a venobarbitállal, s. c. vizsgálatnál 30 perccel előtte a hát bőre alá fecskendezve, mindkét esetben 5 ml/kg testsúly volumenben; orális adagolásnál pedig 60 perccel előbb adtuk be a teszl-vegyület 1 %-os metil-cellulózban készült szuszpenzióját, gyomorszondán keresztül, 10 ml/kg térfogatban. tiazolo[4,5-c]kinolin-hidroklorid ED500 = 22 s. c. = 22 p. os tiazolo[4,5-c]kinolin-etánszulfonát ED50o = 22 s. c. *= 32 p. os 6. Vizsgálatok a módosított ugrásteszten (MUT) patkányon 1 A Knoll által kidolgozott eljárás [1963. MTA Oszt. Közi. XIV/2 223] lényege, hogy patkányokat 45 °C hőmérsékletű meleg lemezre helyezünk, 30 cm átmérőjű, felül nyitott üvegbura alá, előzetes tréning nélkül. A tapasztalatlan (kezeletlen) állatok, rövid idő alatt biztonsággal felfedezik a menekülés útját, kiugranak a bura peremére. A központi idegrendszer működését zavaró anyagok gátlást okoznak és az állatok elpusztulnak a meleg lemezen, vagy csak nagyon hosszú idő után ugranak ki. A megfigyelési idő 4 óra. Az állatok ingerlékenységét 0-10-ig terjedő egységekben fejezzük ki. A kábító fájdalomcsillapítók, a centrális depresszív szerek (altatók, nyugtatok, trankvillánsok), az izgatok (hallucinogének, pszichostímulánsok) egyaránt gátolják a menekülési reakciót a MUT-on. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek racionális dózistartományban hatástalannak bizonyultak a fenti teszten. 7. Tanulási képesség vizsgálata egyirányú feltételes elhárító reflex kiépülésével (screening teszt l.) Knoll B. és munkatársai (1974) módszerét alkalmaztuk patkányon. A feltételes reflex retencióját 24 órával az utolsó reakció kiváltása után ellenőriztük és pozitívnak tekintettük, ha az állat a csengő inger hatására 30 mpen belül egy alkalommal felugrik. Kísérleteinket mindkét nemű, 180 — 200 g súlyú CF —Y patkányok 0 tagból álló csoportjain végeztük. Az (I) általános képletü vegyületek gátolják a feltéieles reflex kialakulását a screening teszt I.-en. A tiazolo[4,5-c]kinolin - hidroklorid 10 mg/kg dózisban teljes, míg 5 mg/kg dózisban erős gátlást okozott. Ugyanezen a teszten a Haloperidol kis dózisa (0,025 ng/kg) erősen gátol, míg a klór-diazepoxid 10 mg/kg dózisban nem befolyásolja a feltételes reflex kialakulását. 8. Tanulási képesség vizsgálata kétirányú elhárító reflexes teszten (shuttle-box) Kétirányú feltételes reflex kiépítésének folyamatát a Villamosipari Kutató által kifejlesztett, automatikusan működő shuttle-box készüléken vizsgáltuk. A készülék egyszerre 6 állat viselkedését regisztrálja. Minien állat egy fémlappal kétfelé választott boxba kerül, i boxokat az állatok számára kényelmesen átjárható <apu köti össze. Feltétlen ingerként áramütés (0,3 nA), feltételes ingerként ritmusosan villanó fény szolgál. A 10 mp-es ún. nyugalmi periódust 15 mp-es feltételes inger (csak fény) követ, majd 5 mp-cn keresztül párosítjuk a fényt és az áramütést. Amennyiben az állat a feltételes fényjelzés ingerre nem megy át a másik boxfélbe, áramütéssel „büntetjük”, majd nyugalmi periódus után kezdődik az újabb ciklus, mindig abban a boxfélben, ahol az állat éppen tartózkodik. 5 egymást követő napon (100 ciklus/nap) vizsgáltuk 12 tagból álló, mindkét nemű CF - Y patkánycso portok teljesítményének alakulását. A teszt-vegyületet minden nap, a kísérlet előtt 30 perccel adtuk be s. c, Az F érték a pozitív feltételes válaszok számát mutatja, az —/érték pedig azoknak a ciklusoknak a számát adja meg, amikor az állatok a feltétlen ingerre sem adnak elhárító választ. IR érték alatt az ún. interszignális reakciók számát adjuk meg. Interszignális reakcióról akkor beszélünk, ha az állat az ún. nyugalmi periódusban, tehát amikor sem fényingert, sem áramütést nem kap, áthalad a kapun Az interszignális reakciók száma némi felvilágosítást ad az állatok motilitásárói. A tiazolo[4,5-c]kino!in sói 50-25 mg/kg dózisban erősen gátolták az akvizíciót a shuttle boxban. A pozitív feltételes válaszok száma (F), a tanulás (és kezelés) első napjától kezdve szignifikánsan kisebb volt a kontroll értékénél. A negatív válaszok száma ( —f) 25 - 50 mg/kg-os dózis esetén igen nagy volt. Az interszignális reakciók (IR) száma kismértékben csökkent A referensként alkalmazott klór-diazepoxid 10 és 25 mg/kg-os dózisai sem az akvizíciót, sem az IR-ek számát nem befolyásolják, a 10 mg/kg-os dózis a negatív feltétlen válaszok (-0 számát növeli. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
