197019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo (4,5-c) kinolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197 019 4 vagy halogénezett szénhidrogéneket (pl. klór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 - 180 “C-on hajthatjuk végre. A gyűrűzárást előnyösen vízclvonószcrck alkalmazásával segíthetjük elő; e célra előnyösen polifoszforsavat alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót polifoszforsav fölöslegében, külön oldószer hozzáadása nélkül, melegítés közben hajtjuk végre. A reakcióelegybő! az (I) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. vizes hígítás, lúgosítás, szerves oldószeres extrakció) nyerhetjük ki. A kapott (I) általános képletű vegyületet inert szerves oldószerben a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sókepzést önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A savaddíciós sókból az (I) általános képletű bázist ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel. A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (IV) általános képletű vegyületek részben ismerlek, részben a J. Am. Chem. Soc. 69 365 — 71 (1947) közleményben ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő. A (III) általános képletű karbonsavak és rcakcióképes származékaik kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek. Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik értékes, rendkívül sajátos hatásspektrumú molekulák. Az (I) általános képletű vegyületek az ismert, központi hatásmódú vegyületektől eltérő központi depresszív hatással rendelkeznek, a major trankvillánsoktól eltérően a nemspecifikus aktivációs folyamatokat nem gátolják, így még nagy dózisokban alkalmazva is lehetővé teszik az állat elmenekülését az egyirányú feltétlen elhárító reflexes tesztben. Ez a reakció már minimális mennyiségű trankvillánstól teljes gátlásba jut. Az (I) általános képletű vegyületeket a benzodiazepinektől hatástanilag az választja el, hogy görcsgátló hatással nem rendelkeznek, ugyanakkor a benzodiazepineknél lényegesen erősebb központi depresszív hatást mutatnak, valamint benzodiazepin - receptorokhoz nem kötődnek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk: I. Toxicilási vizsgálat A kísérleteinket mindkét nemű, 120— 150 g súlyú CF —Y törzsű patkányok 10 tagból álló csoportjain végeztük. A teszt-vegyületek beadása után 48 órán keresztül figyeltük az állapotát és értékeltük az elhullás mértékét. A toxieitás értékelése Litchfield-Wilcoxon grafikus módszerrel történi. tiazolo[4;5-c]kinolin-hidrok!orid LD50 = 55 mg/kg i. v. = 260 mg/kg s. c. = 350 mg/kg p. os tiazolo[4,5-c]kinolin-etánszulfonát LDJ0 = 51mg/kg i. v. = 280 mg/kg s. c. = 290mg/kg p. os 2. Hot plate teszt Kísérleteinket 120—150 g súlyú, mindkét nemű CF — Y patkányokon végeztük. Woolfc és McDonald (1944) módszerét Pórszász és Herr (1961) módosításával alkalmaztuk. Dózisonként legalább 10—10 állatot használtunk. A tesz-vegyületet s. c. kezelésnél 30 perccel, illetve orális adagolásnál 60 perccel a kísérlet előtt adtuk be, 5 ml/kg testsúly térfogatban. tiazolo[4,5-c]kinolin-hidroklorid ED50 = 7,5 mg/kg s. c. = 60 mg/kg p. os tiazolo]4,5-c]kinolin-ctánszulfonát ED30 = 8 mg/kg s. c. = 72 mg/kg p. os 3. Algolitikus teszt Kísérleteinket mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y patkányok 10 tagból álló csoportjain Knoll módszerével (1967) végeztük. Az algolitikus teszten, amely műtéti fájdalmat mér, csak a major analgetikumok hatékonyak. A tcszt-vcgyülctcl a műtét előtt i. v. adásnál 20 perccel a farokvénába, s. c. adásnál 30 perccel a hát bőre alá (5 ml/kg térfogatban), orális kezelésnél pedig 60 perccel a műtét előtt, gyomorszondán keresztül adtuk be 10 ml/kg térfogatban. A teszt-vegyületek nem befolyásolják a műtéti fájdalmat. 4. „Writhing” (peritoneális) teszt Kísérleteinket van der Wende és Mergolin (1956) módszerével, mindkét nemű, 20-25 g súlyú fehér egerek 10-es csoportjain végeztük. A módszer lényege a peritoneum ingerlése lokális izgatószerrel (ccctsav), amelynek hatására a hashártyán steril gyulladás lép fel, erős, viscerális fájdalom kíséretében. tiazolo[4,5-c]kinolin-hidroklorid ED50 = 32 mg/kg s. c. = 82 mg/kg p. os tiazolo[4,5-c]kinolin-etánszu!fonát EDS0 = 56 mg/kg s. c. = 70 mg/kg p. os Ha összehasonlítjuk a hot plate illetve a writhing teszten kapott eredményeket, láthatjuk, hogy az utóbbi teszten lényegesen kevésbé hatékonyak a tesztvegyületek. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a hot plate teszten, amely még kevésbé szelektív, mint a vonaglási teszt, a tesztvegyületeknek egyéb, nem specifikus hatásait mérjük, ami szintén reakcióidő-megnyúláshoz vezet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
