197019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo (4,5-c) kinolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 197 019 2 Találmányunk gyógyászatilag hatásos új tiazolo[4,5-c]kinolin-származckok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű tiazolo[4,5-c]kinolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására- mely képletben R jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos egyenes- vagy elágazóiáncú alkilcsoport, trifluormetilcsoport vagy fenil- vagy fenil - (kis szénatomszámú alkil) - csoport; R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy R jelentése metilcsoport és R, és R2 kis szénatomszámú alkoxiesoportot vagy R, hidrogénatomot és R2 halogénatomot képvisel. A tiazolo[4,5-c]kinolinok köréből Bachmann és munkatársai a 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolint Írták le (J. Am. Chem. Soc. 69 365-71 (1947)]; e vegyület biológiai aktivitásáról azonban nem számoltak be. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyülcteket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (11) általános képletű 3 - amino - 4 - merkapto - kinolint vagy savaddíciós sóját (mely képletben R, és R2 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános kcpletű (mely képletben R jelentése a fent megadott) karbonsavval vagy rcakcióképcs származékával reagáltatunk; vagy b) valamely (II) általános képletű 3 - amino - 4 - merkapto - kinolint (mely képletben R[ és R2 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját oxidálószet jelenlétében valamely (V) általános kcpletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R jelentése a fent megadott); vagy c) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R, és R2 jelentése a fent megadott) ciklizálunk; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyiddel gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk. A leírásban használt „2 — 5 szénatomos egyenesvagy elágazó láncú alkilcsoport” kifejezésen pl. etil-; n- vagy izopropil-; n-, szekunder-, izobutil vagy tercier butil-; n-amil- vagy izoamilcsoport értendő. A feni!- (kis szénatomszámú alkil) csoport pl. alfa- vagy beta- fenil - etil - csoport lehet. A „kis szénatomszámú” jelző egyenes- vagy elágazóláncú 1 - 4 szénatomos csoportokat jelöl. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1 — 4 szénatomos alkoxiesoportok értendők (pl. metoxi-, ctoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxi-csoport). Az (I) általános képletű vcgyülctck savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakkal (pl. ásványi savakkal, mint pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval stb.) vagy szerves savakkal (pl. almasavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval, ctánszulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek. A sók előnyös képviselőiként a hidrokloridokat és etánszulfonátokat említjük meg. Az (I) általános képletű vegyülelek különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkező képviselője a tiazo o[4,5-c]kinolin és gyógyászatilag alkalmas saviddíciós sói — különösen hidrokloridja vagy ctán-zulfonátja. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás során valamely (II) általános képletű 3 - amino - 4 - merkap‘o - kinolint vagy savaddíciós sóját (pl. hidrokloridját) valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy rcakcióképcs származékával reagáltatunk. A (III) általános képletű karbonsavak rcakcióképcs származékaiként előnyösen savanhidridek, ortokarbonsav - írialkilészterek, savhalogenidek vagy észterek alkalmazhatók. Különösen előnyösnek bizonyultak az ortokarbonsav - (kis szénatomszámú alkil) - észterek. \ reakcióképes savszármazékot előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk, mikoris a reakciókőzeg szerepét is betölti. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a VII) általános képletű vegyületet és a (III) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származéké ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakció: inert oldószer jelenlétében végezzük el. Ezesetber reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéné két (pl. benzolt, loluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót 20 ”C és 160 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre és előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az a) eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a (II) általános képletű vegyületet a (Ili) általános képletű karbonsavnak megfelelő ortokarbonsav - (kis szénatomszámú alkil) - észter fölöslegével rcagáítatjuk, 100 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen az ortoészter forráspontjánál 5—10 °C-kal alacsonyabb hőfokon - és a rendszerből a reakció folyamán képződő alkoholt folyamatosan eltávolít juk. A reakció végén a rcakcióelegyct szobahőmérsékletre hütjük. Az a) eljárás további előnyös kiviteli alakja szerim a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű karbonsav anhidridjének fölöslegében reagal tatjuk, a reakcióelegy forráspontján, azonban 160 eC ot meg nem haladó hőmérsékleten. A reakcióeiegyből az (I) általános képletű vegyületet a bázis vagy savaddíciós sója alakjában ismer’ módszerekkel izoláljuk (pl. extrakció, lehűtés, bepár lás vagy szűrés útján). A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet vagy sav addíciós sóját (előnyösen hidrokloridját) oxidálószer - előnyösen levegő - jelenlétében valamely (V) álla lános képletű aldehiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen alkanolokat (pl. me tanolt, etanolt, vagy izopropanolt alkalmazhatunk) Az reakciót 20 X és 160 °C közötti hőmérsékletei végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspont ján dolgozhatunk. Az (V) általános képletű vcgyüícte'. ckvimoláris mennyiségben vagy kis (5 —20%-os) fö löslegben alkalmazhatjuk. A reakcióeiegyből az (I) általános képletű vegyük? tét ismert módszerekkel (pl. hűtés, vízzel történő hígi tás és szűrés) izolálhatjuk. A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szeri;.’ valamely (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk. A gyűrüzárást előnyösen inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt), loluolt vagy xilob. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
