197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 197 018 10 karbonsavat, és hozzáadunk 5 ml (20 mmol) bisz(trimctil-szilil)-acetamidot (BSA) és azelcgyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Ezután hűtés közben hozzáadunk 1,23 g (15 mmol) 2-metil-imidazolt és az elegyet szobahőmérsékleten (23 °C) 4,5 órán keresztül keveijük. Állandó hűtés közben hozzáadunk 1 ml vizet, és a képződött csapadékot leszfvatjuk és etanollal, acetonnal és éterrel mossuk. így a 7 - amino - 3 - [(2 - metil - imidazol - 1 - il)metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav monohidro-jodid-sóját állítjuk elő, amely kitermelése 4,5 g. A nyers sót 2 ml vízbe és 60 ml N,N-dimetil-formamidban feloldott 2,86 g (9 mmol) 2 - (2 - amino - tiazol - 4- 4-il)- 2- szin - metoxi - imino - ecetsav - hidroxi - benztriazol - aktívészterbe adagoljuk. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül állni hagyjuk. A DMF-oldatot 1 1 éterbe öntjük, a kiváló csapadékot vizes nátrium-dikarbonát-oldatban oldjuk, és a sötét oldatot „Lobar-C”szilikagél-oszlopon (Merck-Darmstadt termék) aceton:víz (5:1) kromatografáljuk. A termék frakciókat fagyasztva szántjuk, ily módon 990 mg (23%) amorf szilárd anyagot állítunk elő. A termék összes tulajdonsága megegyezik az a) eljárásban kapott termékével. b) eljárás, ß változat 7 - Amino - 3 -1(2 - metil - imidazol - 1 - il) - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - monohidro - jodid 25 ml metilén-dikloridban tartunk 1 órán keresztül állandó visszafolyatás közben 2,96 g (10,8 mmol) 7 - amino - cefalosporánsavat és 10 ml (9,7 g, 37,8 mmol) N,0 - bisz - (trimetil - szilil) - trifluor - acetamidot (BSTFA). Az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 4 ml (28 mmol) jód-trimetilszilánt. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 20 ml acetonitril és 0,8 ml tetrahidrofurán clegybcn oldjuk. Azelegyet 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 10 ml acetonitrilben fololdott 1,07 g (13 mmol) 2-metil-imidazolt és 5,0 ml BSTFA oldatot. A sötét elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk 1,5 órán keresztül, majd állandó hűtés közben 1 ml víz hozzáadása közben hidrolizáljuk. A képződött csapadékot 1 óra elteltével leszfvatjuk, kétszer mossuk acetonitrillel, majd etanollal és éterrel, és szárítjuk. Ily módon 4,2 g (10 mmol, 92% kitermelés) cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR (CF3C02D): 5 - 2,81 (s, 3H, CH3); 3,60 (AB, 2H, SCH2); 5,1—5,8 (m, 4H, 2 laktám-H és CH2N); 7,2—7,55 ppm (m, 2 imidazol-H). Ha az acilezést DMF/víz oldatban 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szín - metoxi - imino - ecetsav - hidroxi - benztriazol - akt ív - észterrel folytalj uk le, akkor az előzőekben leírt a változat szerint kromatografálás után amorf szilárd anyagként 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoxi - imino - acetamido] - 3 - [(2 - metil - imidazol - 1 - il) - metill - cef - 3-em-4 - karbonsavat állítunk elő. A vegyület minden tulajdonsága megegyzik az a) eljárásban kapott termékével. 2. példa 7 - [2 - (2 - Amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - (2- karboxi - prop - 2 - il - oxi - imino) - acetamido] - 3- [(2 - metil - imidazol - 1 - il) - metil/cef - 3 - em -4 - karbonsav előállítása 1,1 g (2 mmol) 2 - szin - (2 - tere - butil - oxi - karbonil - prop - 2 - il - oxi - imino) - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat keverünk 0,32 g 1 - hidroxi - 1H - benzotriazol - hidráttal és 0,5 g N,N' - diciklohexil - karbodiiiniddel 9 ml dimetil-formamidban. A keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. A keletkező diciklohexil-karbamidot leszűrjük és az aktív észter oldatához adjuk, amely 760 mg (1,8 mmol) 7 - amino - 3 - [(2 - metil - imidazol -1 - il)- metiljcef - 3 - em - 4 - karbonsav - monohidrogénjoclicl (1. példa,b) eljárás, ß változat). 17 óra eltelt ével szobahőmérsékleten hozzákeverünk 800 ml étert, és a kívánt terméket leszfvatjuk és vákuumban megszántjuk. A nyers terméket 20 ml 90%-os trifluor-ecetsav-oldatban feloldjuk. 20 perc elteltével vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot kétszer toluollal bepároljuk. A maradékot feloldjuk vizes nátrium-bikarbonát-oldatban, és „ Lobar B”-szilikagél-oszlopon (Merck, Darmstadt termék) ecetsav/izopropanol/víz (20:15:10) eleggyel kromatografáljuk. A termék frakciókat fagyasztva szántjuk, ily módon a cím szerinti vegyületet világos sárga amorf szilárd anyagként állítjuk elő, a kitermelés 306 mg (38%). ,H-NMR(DMSO-d6):8-1,42 (s, 311, Cll3); 1,42 (s, 3H, CH3); 3,00 és 3,18 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,75 és 4,95 (AB, 2H, CH2W), 4,99 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,58 (dd, J = 5 és 8 H, =-H), 6,70 (s, 1H, tiazol-H); 6,82 (s, 1 Imidazol-H); 7,15 (bs, 3H, NH2 és 1 Imidazol-H); 10,55 ppm (d, J = 8 Hz, 1H, CONH). Az 1. példa a) eljárása alapján állítjuk elő a következő példákban felsorolt vegyületeket, miközben amorf szilárd anyagok keletkeznek. Az (1) általános képletű vegyüietben R4 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és R3 jelentése az 1. táblázatban felsoroltak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6
