197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197018 8 kor célszerű a reakciót közömbös oldószerben, így például metílén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban elvégezni. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R4 jelentése 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-1—6 szénatomos alkil-csoport, akkor ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületből indulunk ki — amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom — és a reagens egy (VI) általános képletű vegyület — amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, Rb jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport vagy (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyület — a képletben, ás a (VI) általános képletben is X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom. Az észterezési reakcióból ismert eljárásokat alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott imidazolok és egyéb kiindulási vegyületek irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert módon előállíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rendkívül jó antibakteriális hatásúak a Gram-pozitív és a Grant-negatív baktérium csíráira. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rendkívül hatékonyak a penicillináz- és cefalosporináz-termelő baktériumokkal szemben. Mivel ezek a vegyületek kedvező toxikológiai és gyógyászati hatással rendelkeznek, értékes anyagok a kemoterápiában. A találmány tárgya továbbá olyan gyószerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek egy vagy több találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak, és amelyek mikrobás fertőzések kezelésére megfelelőek. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket egyéb hatóanyagokkal, így például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glükozidokkal kombinálva is alkalmazhatók. A (I) általános képletű vegyületeket orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatjuk. Egy vagy több (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, ha a (I) általános képletű vegyületet több, gyógyászatilag elfogadható hatóanyaggal vagy hígítószerrel, így például töltőanyaggal, emulgeátorral, síkosítóanyagokkal, ízjavítóanyagokkal, színanyagokkal vagy pufferolóanyagokkal keverjük, és megfelelő galenusi készítményekké alakítjuk, így például tablettává, drazsévá, kapszulává, vagy parenterális alkalmazásra megfelelő szuszpezióvá vagy oldattá alakítjuk. Vivőanyagként vagy hígítószerként megfelelőek a következő anyagok: tejcukor, talkum, agar-agar, poliglikol, etanol és víz. Pufferolóanyagként például megfelelőek a szerves vegyületek, így N,N'-dibenziletilén-diamin, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glukamin, N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek, így például foszfátpuffer, nátrium-bikarbonát, nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazásra megfelelőek a vizes szuszpenziók vagy oldatok pufferolóanyaggal vagy anélkül. Lehet a hatóanyagot alkalmazni magában, vivőanyag vagy hígítószer nélkül, megfelelő formában, így például kapszulaként. A (I) általános képletű vegyületnek egy 60 kg testsúlyú felnőtt emberre számított napi adagja 0,4—20 g. előnyösen 0,5—4 g. Alkalmazhatunk egyszeri vagy többszöri dózist, amikoris az egyszeri dózis körülbelül 50—1000 mg, előnyösen körülbelül 100—500 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállítható szín-vegyületekhez és a találmány magyarázatára a következő kiviteli példákat soroljuk fel. Ezek a példák csak a találmány magyarázatára, és nem korlátozására vonatkoznak. I. példa 7 - [2 - (2 - Amino - tiazol - 4 - il) -.2 - szin - metoxi - imino - acetamido] - 3 -1(2 - metil - imidazol - 1 - il) - metil] - cef -3- em - 4 - karbonsav előállítása a) eljárás 50 ml kloroformban szuszpendálunk 11,8 g (26 mmol) 7 - [2 - (2 - Amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - meto ú - imino - acetamido] - cefalosporánsavat, ezt összekeverjük 16,25 ml (88 mmol) N - metil - N - trimetil - szilil - trifluor - acetamiddal (MSTFA) és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. 18 “C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 10 ml (79 mmol) jód-trimetil-szilánt és szobahőmérsékleten (23 °C) 20 percig tovább keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 50 ml acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadunk 2,1 ml tetrahidrofuránt. Ezt az oldatot egyszerre a következő clcgyhcz adjuk: 26 ml acetonitrilben feloldunk 11 ml (59 mmol) MSTFA-t és 2,63 g (32 mmol) 2-metilimidazolt. A sötét reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. Ezután jeges hűtés és állandó rázás közben hozzáadunk 3,1 ml vizet. A képződött csapadékot 10 perc után leszívatjuk, majd kétszer acetonitrillel, ezután etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidrogénjodid sójának kitermelése: 13,8 g (88%). A nyers hidrogénjodidot vizes nátrium-bikarbonát-oldatban feloldjuk, és szilikagélen (5X55 cm hosszú oszlop) acetor:vfz (5:1) elegyével kromatografáljuk. A 8—14 frakciókat (800 ml) fagyasztva szárítjuk, és így 1,1 g (9%) 2-vegyülctet kapunk, a 15—24 (1,21) frakciókból pedig a cím szerinti vegyületet sárgás amorf szilárd anyagként állítjuk elő, a kitermelés 7,5 g (60%). 1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,33 (s, 3H, IM-CH3); 3,02 és 3,26 (AB, J-18 Hz, 2H, SCH2); 3,82 (s, 3H, OCHj); 4,90 (AB, 2H, CH2N); 5,02 (d, J - 5 Hz, 6-II); 5,60 (dd, J- 5 és 9 Hz, 7-H); 6,70 (s, 1H, tiazol -H); 6,78 (d, J =* 2 Hz, 1 imidazol-H); 7,20 (bs, 3H, NH2 és 1 Imidazol-H); 9,52 ppm (d, J — 9 Hz, 1H, CONH). b) eljárás 80 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk 3,39 g (10 mmol) 7 - amino - 3 - jód - metil - cef - 3 - ém - 4 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
