197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 197018 6 nik. Ha R8 jelentése brómatom, akkor a cserélés az irodalomból ismert módon történik. A b) eljárás szerint a (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, vagy ennek addícids sóját acilezzük, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savval, így például metán-szulfonsawal vagy toluol-szulfonsavval a (V) általános képletű vegyület karbonsavával vagy ilyen sav reakcióképes származékával. A reakcióban nem szükséges a (IV) általános képletű vegyületet izolálni. A reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy a (III) általános képletű vegyületet, így például 7 - amino - cefalosporánsavat vagy 3 - jód - metil - 7 - amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat vagy ennek reakcióképes származékát egy megfelelő oldószerben a (IV) általános képletű vegyület R3 szubsztítuensének megfelelő imidazollal illetve ennek származékával reagáltatjuk, és a keletkező (IV) általános képletű vegyületet in situ módon a (I) általános képletű vegyületté acilezzük. A találmány szerinti eljárásban ebben a reakcióban kiindulási vegyületként azt a (III) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, amelynek képletében R8 jelentése jódatom. Megfelelő oldószerek a klórozott szénhidrogének, így például a metilén-klorid és kloroform; éter, így például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán; acetonitril és amid, így előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid. Előnyös, ha az említett oldószerek elegyét alkalmazzuk. Ha a (III) általános képletű vegyület reakcióképes származék, akkor különösen azokat a szilil-származékokat alkalmazzuk, amelyek a (111) általános képletű vegyületeknek szilil vegyületekkel, így például trimetil-klórszilánnal, bisz-(trimetiI-sziliI)-trifluoracetamiddal történő átalakulásban keletkeznek. Az R3 szubsztituensnek megfelelő bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségben, 1—10-szeres feleslegben, előnyösen 1,5—»5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót körülbelül —50—+100 °C, előnyösen 20—50 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A (IV) általános képletű vegyületeket azokból a (III) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, amelyek képletében R8 jelentése acetoxicsoport, és az előállítást a (II) általános képletű vegyületnél leírt módon folytatjuk le. Ma acilezőszcrként a (V) általános képletű karbonsavat, valamint ennek az aminocsoporton védett származékát alkalmazzuk, akkor célszerűen kondenzálószer, például karbodiimid, így például N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében dolgozunk. A (V) általános képletű karbonsav aktiválását különösen kedvező módon folytathatjuk le bizonyos karbonsavimidekkel, és például foszgénnal, foszforpentakloriddal, foszgén-kloriddal, tozil-kloriddal, tionil-kloriddal vagyoxalil-kloriddal. A kezelés menetét a 28 04 040 számú NSZK-beli szabadalmi irat tartalmazza. (V) általános képletű karbonsavak aktív származékaiként különösen megfelelőek a lialogcnidek is, különösen a klorídok, amelyeket ismert módon lialogénezőszerrel, így például foszfor-pentakloriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal állítunk elő. A reakció körülmények a cefalosporin irodalmából ismertek. A (V) általános képletű karbonsavak aktivált származékaként megfelelőek az anhidridek és a kevert anhidridek, azidok, aktivált észterek és tio-észterek. Kevert anhidridként különösen megfelelőek a kis szénatomú alkánsavakkal, így például ecetsavval és különösen előnyösen helyettesített ecetsavvai, így például trifluor-ecetsawal, pivalinsawal vagy ciánccetsawal alkotott anhidridek. Különösen megfelelőek a szénsav-félészterekkel alkotott kevert anhidridek. Ezeket úgy állítj uk elő, hogy például a (V) általános képletű karbonsavat — amelyben az aminocsoport védett — klór-liangyasav-benzilészterrel, -p-nitrobenzil-észterrel, -izo-butil-észterrrel, -etil-észterrel vagy ailii-észterrel reagáltatjuk. Aktivált észterként megfelelőek előnyösen a p-nitrofenollal, 2-4 dinitrofenollal, metil-cián-hidrinnel, N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftálimiddal alkotott észterek, különösen megfelelőek az 1-hidroxi-bcnzotriazollal és 6-klór-l-hidroxi-benzotriazollal alkotott észterek. Különösen előnyös tio-észterek például a 2-merkapto-bcnzotiazo!!alés 2-mcrkaptopiridinnel alkotott tio-észterek. Az aktivált észtereket átalakíthatjuk izolált vegyületként, de in situ módon is. A (IV) általános képletű cefem-származékok átalakítását általában (V) általános képletű karbonsavval vagy ennek aktivált származékával közömbös oldószerben folytatjuk le. Különösen megfelelőek a klórozott szénhidrogének, így előnyesen a metilénklorid és kloroform; éter, így például dietil-éter, előnyösen tetrahidrofurán és dioxán, keton, így például aceton és butanon; amid, így előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid vagy piridin. Az is előnyös lehet, ha ezeknek az oldószereknek az elegyét alkalmazzuk. Ez gyakran akkor szükséges, ha a (IV) általános képletű cefem-vegyületet in situ módon előállított (V) általános képletű karbonsav aktivált származékával reagáltatjuk. A (IV) általános képletű cefem vegyületnek a (V) általános képletű karbonsavval illetve ennek aktivált származékával történő átalakítása körülbelül -80- +80 °Celőnyösen körülbelül —20 °Cés szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történik. A reakcióidő függ a reagensektől, a hőmérséklettől és az oldószerektől illetve oldószerelegytől és a normális körülmények között 1/4 és körülbelül 72 óra között van. A savhalogenidekkel történő reakcióban adott esetben savmegkötőszer jelenlétében dolgozunk, így a felszabaduló halogén hidrogének megkötődnek. Savmegkötő szerként különösen megfelelőek a tercier-amlnok, így például a trietil-amin vagy dimetilanilin, szervetlen bázisok, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxid, így például propilén-oxid. Előnyös lehet a katalizátor jelenléte is, így például dimetil-amino-piridin jelenléte. Ha a (IV) általános képletű vegyületben az aminocsoport reakcióképes származék formájában van jelen, akkor az irodalomból ismert amidálásra vonatkozó esetről van szó. így például alkalmazhat mik szilil-származékokat, amelyeket úgy állítunk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet szililezőszerrel reagáltatunk, így például trimetil-klór-szilánnal, vagy bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal. Ha az átalakítást egy ilyen, az aminocsoporton aktivált vegyülettel folytatjuk le, ak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
