197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197 018 4 dazollal vagy ennek fenti származékával reagáltatjuk, egy adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, vagy b) egy (111) általános képlett! vegyületet — a képletben R4 és R8 jelentése a (II) általános képletnél megadott és R9 jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport — imidazollal vagy fenti imidazol származékkal reagáltatunk, miközben (IV) általános képletű vegyület keletkezik — a képletben R3, R4 és R9 jelentése a már megadott, és egy adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportot lehasftunk, és a (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R9 jelentése hidrogénatom egy (V) általános képletű 2-szin-oximino-ecetsawal — a képletben R1 és lejelentése a már megadott — vagy ennek a vegyi!létnek a karboxilcsoportcn aktivált származékával reagáltatjuk, és egy adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, amennyiben észtert akarunk előállítani — az a) vagy b) eljárás szerinti (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom — ismert módon az R4 jelentés szerinti észterré alakítjuk. Amennyiben a (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő az a) eljárás szerint, hogy a (II) általános képletű vegyület ben R8 szubsztituenst nukleofil módon kicseréljük, imidazollal vagy egy megadott imidazol-származékkal, akkor R" szubsztitucnsként különösen alkalmasak az alacsony szénatomszámű alifás karbonsavakkal alkotott acil-oxi-csoportok-, előnyösen 1—4 szénatomos karbonsavval alkotott csoportok, így például acetoxi- vagy propionil-oxicsoport, különösen acetoxicsoport, amely adott esetben helyetteíthető, így például klór-acetoxi vagy acetil-acetoxi-csoport. R8 szubsztítuensre megfelelőek egyéb csoportok is, így például karbamoil-oxi- vagy halogénatom, így például klóratom, brómatom vagy jódatom A (II) általános képletű vegyületen a nukleofil kicserélési reakció ügy történik, hogy a reakciót imidazol vagy ennek R3 szubsztituensnek megfelelő imidazol-származékának jelenlétében és tri-1—4 szénatomos alkil-jódszilán jelenlétében, így például trimetilvagy trietil-jódszilán jelenlétében folytatjuk le. A reakciót úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet — R8 jelentése acetoxicsoport — először trimetil-jódszilánnal a későbbiekben megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk, a képződött (II) általános képletű vegyületet — R8 jelentése jódatom — izoláljuk, és imidazollal vagy ennek származékával reagáltatjuk, vagy a 3—CH2J-vegyületet in situ módon az imidazol- illetve imidazol származék hozzáadagolással reagáltatjuk. Trimetil-jódszilán helyett jód és hexametil-diszilán vegyületet is alkalmazhatunk. A reakcióelegyet úgy állítjuk elő, hogy a jódot és a hexametil-diszilánt előzetesen körülbelül 60— 120 °Chőmérsékleten irodalomból ismert módon reagáltatjuk, miközben trimetil-jódszilán keletkezik. Trimetil-jódszilán helyett ugyanilyenjó eredménnyel alkalmazhatunk trietil-jódszilánt is, amelyet irodalomból ismert módon állítunk elő. A reakciót körülbelül —5—100 *C hőmérsékleten, előnyösen +10—+80 °C hőmérsékleten folyta tj uk le. Megfelelőek a közömbös aprotikus oldószerek, így jréldául klórozott szénhidrogének, így mctilén-klorid, kloroform, diklór-elán, triklór-etán, szűntet raklorid vagy kis szénatomszámű alkil-nitrilek, így például acetonitril vagy propionitril, vagy frigének; különösen rendkívül jó oldószer a metilén-klorid. Az R3 jelentéseknek megfelelő imidazol illetve ünidazol-származékokat legalább sztöchiometrikus mennyiségű —20-szoros feleslegű mennyiségben adagoljuk, előnyös olyan mennyiséggel dolgozni, hogy a felszabaduló hidrogén-jodid mennyiség megkötődjön, és ezenkívül még legalább 1 mól, előnyösen 1,5—5 mól imidazol, illetve imidazol-származék maradjon a helyettesítési reakcióhoz. A (II) általános képletű kiindulási vegyületben a kicserélendő R8 csoporton kívül még egyéb funkcionális csoport, így például aminocsoport vagy karboxil-csoport reagálhat a trimetil-jódszilánnal. így ez utóbbit legalább kétszeres —15-szörös előnyösen háromszoros — tízszeres feleslegben adagoljuk. Az ilyen jellegű funkcionális csoportokat szililcző szer adagolásával is elvégezhetjük az előszililezést: így például bisz - trimctil -szilil - acetamid, N - mctil - N - trimctil - szilil - trifluor - acetamid, bisz - trimetil - szilil - trifluor- acetamid, trimetil - klór- szilán, hexametil - diszilazán, bisztrimetil - szilil - karbamid alkalmazhatók a reakcióban. A sz ililezést vagy bázis j elenlétében, vagy anélkül, előnyösen R3 szubsztituensnek megfelelő imidazol illetve imidazol-származék korábban megadott mennyiségének jelenlétében folytatjuk le. Ezután legalább sztöchiometrikus mennyiségben, vagy feleslegben is, előnyösen kétszeres vagy tízszeres feleslegben trimetil-jódszilánt adagolunk. Ha a (II) és (V) általános képletben az aminocsoportok védettek, akkor amino védőcsoportként a következő csoportok megfelelőek: adott esetben helyettesített alkilcsoport, így például terc-butil-, tercamiiesoport, benzilcsoport, p-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport; trialkil-szililcsoport, így például trimetií-szilil-csoport; adott esetben helyettesített alifás acilcsoport, így például formilcsoport, klór-acctil-, bróm-acctil-, trifluor-acctil- és triklór-acetil-csoport, előnyösen formilcsoport; vagy adott esetben helyettesített alkoxi-karbonilcsoport, így például triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen terc-butil-oxi-karbonil- és bcnzíl-oxi-karbonil-csoport; vagy dimetil-amino-metilén-csopoit. A védőcsoportot a kicserélési reakció után ismert módon lehasíthatjuk, így például a tritilcsoportot karbonsavval, így például ecetsavval, trifiuor-ecctsawal, hangyasavval vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal, hidrogenolitikusan lehasíthatjuk. A (I) általános képletű reakció termékeket például víz vagy vizes ásványi savak, így például hígított sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid vagy kénsav oldat hozzáadagolása után a vizes fázisból szokásos módon, így például a vizes fázis fagyasztva szárításával, krornatografálással vagy szerves oldószer hozzáadásával, kicsapással izolálhatjuk. Előnyösen a reakciótermékeket a reakcióoldatból kicsapással, nehezen oldódó só formájában, így például hidrojodid só formájában izoláljuk. Abban az esetben, ha R8 jelentése karbamoil-oxicsoport, akkor a kicserélődés hasonló módon törté5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
