197018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

197 018

16

4. táblázatfolytatása

Példa

sorszáma

R2

IV

‘H-NMR (oldószer):6 (ppm) =

74. karba moil -metil „b” csoport (DMSO-d6): 1,6—1,8 (bs, 4 ciklohexén-H);

2,3—2,6 (bs, 4 ciklohexén-H); 2,96 és 3,21 (AB, J - 18 Hz, 2H, SCHj); 4,39 (s, 211, £H2CONH2); 4,76 és 4,88 (AB, J = 15 1 íz, 211, ClljN); 5,02 (d, J = 5 I íz, 6-11); 5,62 (dd, J - 5 és 8 Hz, 7-11); 6,82 (s, tiazol-H); 7,10 (s, Hl, NH,CO); 7,29 (s, 2H Nli); 7,48 (s, Hl, NH2CO); 7,52 (s, 1 imidazol-H); 9,73 (d, J = 8 Hz, CONH)

75. N - metil - karbamoil -metil „b” csoport (DMSO-dr,): 1,6 — 1,75 (bs, 4 ciklohcxén-I1):

2,45—2,5 (bs, 4 ciklohcxén-11); 2,64 és 2,66 (2 s, 3H, Nl-ICHA: 2,98 és 3,18 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 4,43 (a, 2H, £H2CONHCH3); 5,26 és

5,88 (AB, J - 15 Hz, 2H, CH2N); 5,02 (d, J = 5 Hz, 6-11); 5,61 (cid, J = 5 és 8 I Iz, 7-11); 6,83 (s, tiazol-11); 7,30 (s, 211, NI l2); 7,42 és 7,44 (2s, 111, ÜLlCllj); 7,49 (s, 1 imidazol-H); 9,68 (d,j - 8 Hz, CONH)

76, példa

7 - [2 - (2 - Amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szín - metoxi - imino - acetamido] -3-1(2- metil - imidazol -1 - il) - metil] - cef - 3 - em -4 - karbonsav előállítása

b) eljárás

1. Tere - butil -7 - amino - 3 - [(2 - metil - imidazol - 1 - il) - metil] - cef - 3 - em -4 - karboxilát előállítása

12 ml metilén-dikloridban feloldunk 1,77 g (5,4 mmól) 7 - amino - cefalosporánsav - tere - butil - észtert és 5 ml (18,7 mmolBSTFA-t,és azelegyct 1 órán keresztül forrásponton hevítjük. Lehűlés után hozzáadunk 2 ml (15 mmol) trimetil-jódszilánt, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az clegyct bcpároljuk, majd az olajos maradékot 10 ml acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadunk 524 mg (6,4 mmol) 2-metil-imidazolból, 5,2 ml acetonitrilből és 2,6 ml BSTFA-ból készített oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután 0,6 g vizet adagolunk, miközben csekély mennyiségben sötét csapadék keletkezik. A csapadékot leszfvatjuk (140 mg) és eldobjuk. Azanyaiúgot bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon metilén-diklórid(metanol) vizes ammónia oldat (90:10:1) eleggyel kromatografáljuk. A 3-5 frakciókat (130 ml) bepároljuk, és így 310 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék amorf, barna szilárd anyag.1 H-NMR (DMSO-dÄ): Ö =* 1,50 (s, 9H, (CHj)3; 2,29 (s, 3H, !m.-CH2); 3,18 és 3,27

(AB, J- 18 Hz, 2H, SCI12); 5,78 és 5,88 (AB, J- 15 Hz, Cl I2N); 4,80 és 5,01 (cgy-cgy 1 d, J— 51 íz, 2 laktám-I I); 6,90 és 7,12 ppm (2 s, cgy-cgy 1 imidazol-35 H)

2. Tere - butil - 7 - [2 - (2 - Amino - tiazol - 4 - il) -2 - szín - metoxi - imino - acetamido] -3 - [(2- 4Q metil - imidazol -1 - il) - metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilát előállítása

100 mg (0,5 mmol) savból, 90 mg hidroxi-benztíiazolból és 110 mg diciklohexil-karbodiimidból előállított 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoxi - imino - ecetsav - hidroxi - benztriazol - aktív észtert (0,5 mmol) feloldunk 2,5 ml N,N - d intet il - formamidban (DMF), és az oldathoz adunk 2 ml DMF-ben feloldott 76/1 példa szerinti terméket (190 mg, 0,54 mmol). Szobahőmérsékleten 4 órán keresztül állni 5 hagyjuk, majd a diciklohcxil-karbamidot leszfvatjuk, az oldatot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer vizes nátrium-bikarbonát-oldattal valamint kétszer vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, és gg az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Aszilárd maradékot éterrel digeráljuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 150 mg.

‘H-NMR (DMSO-dfl): ö -1,48 (s, 9H, (0-111,),); pn 2,28 (s, 311, Cl 13); 3,28 és 3,39 (AB, J - 18 I íz, 211, SCH2); 3,84 (s, 3H, OCH3); 4,82és 4,93 (AB, J= 15 Hz, 2H, CH2N); 5,28 (d, J - 5 Hz, 6-H); 5,60 (dd, J - 5 és 8 Hz, 7-H); 6,74 (s, tiazol-H); 6,86 (s, imidazol- H); 7,21 (bs, 3H, NH2 és 1 Imidazol-H); 9,60 ppm 65 (d, J - 8 Hz, CONH)

17