197017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékoknak a megfelelő észterekből történő előállítására
3 197 017 4 jelen, akkor ezen a csoporton is lejátszódik az észter eltávolítási reakció. Kívánt esetben az R3 vagy R5 csoport részeként jelenlevő karbonsav-csoportok észterképző csoporttal megvédhetek, amennyiben ez az észterképző csoport nem képez stabilizált karbónium iont. Ilyen csoportok például a 2,2,2-triklór-etilcsoport vagy a p-nitro-benzil-csoport. Ezek az észterek nem reagálnak a találmány szerinti eljárásban. A találmány szerinti eljárás általános eljárás és minden olyan karbonsavészteren végrehajtható, amelynek észterképző csoportja stabilizált karbónium ion képzésre alkalmas csoport. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa 2,4,6-trimetil-benzü-csoport eltd volítdsa 1,20 g (2,5 mmol) 2,4,6 - trimeti! - benzil - 7 - (fenoxi - acetamido) - 3 - metil - 3 - cefém - 4 - karboxilát, 17 ml diklórmetán, 0,2 ml (2,6 mmol) etántiol és 0,34 ml bórtrifluorid-éterát (2,8 mmol) elegyét 25 °C-on keverjük 30 percig. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint 7 - (fenoxi - acetamido) - 3 - metil - 3 - cefém - 4 - karbonsav van a reakcióelegyben. Ennek NMR (DMSO-d6) spektruma: 5 2,10 (s, 3H), 3,55 (széles s, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,18 (d, 1H) 5,73 (dd, 1H), 6,87-7,70 (m, 5H), 9,30 (d, 1H). 2. példa Difenil-m etil-csoport eltd volítdsa 2,0 g (2,80 mmol) (difenil-metil) - 7 - [a - amino - a - (4 - hidroxi - fenil) - acetamido] - 3 - tdór - 3 - cefém - 4 - karboxilát p-toluolszulfonsavas só, 20 ml diklórmetán, 0,23 ml (3,1 mmol) etántiol és 0,38 ml (3,1 mmól) bórtrifluorid-éterát elegyét 25 "C-on keverjük 2 óráig. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrőlepényt diklómetánnal mossuk, majd vákuumban 40 “’C-on két óráig szántjuk. 1,63 g 7-[cc - amino - a- (4 - hidroxi - fenil) - acetamido] - 3 - klór - 3 - cefém- 4 - karbonsavat kapunk. 3. példa 7 - (a - amino - a - (4 - hidroxi - fenil) - acetpmido] - 3 - klór - 3 - cefém - 4 - karbonsav előállítása 20 g (50 mmol) (difenil-mctii) - 7 - amino - 3 - klór - 3 - cefém - 4 - karboxilátot acilezünk. 4,15 ml metilklóríormiát és 15,4 g (53,6 mmol) nátrium - a - N ~ (metoxikarbonil - izopropenil) - amino - <x(4 - hidroxi - fenil) - acetát reakciójával készített vegyes savanhidrid segítségével és 40 g (difenil - metil) - 7 - [a - N - (metoxikarbonil - izopropenil) - amino - a - (4 - hidroxi -fenil) - acetamido] - 3 - klór - 3 - cefém - 4 - karboxilátot kapunk. A terméket 10,20 g (53;6 mmol) p- toluolszulfonsav monohidrátot tartalmazó 387 ml diklórmetánban oldjuk. A reakcióelegyet 25 °C-on keverjük 15 percig, majd 10'C-ra hűtjük. Miközben a reakcióelegyet 10 °C-on keverjük, 3,89 mletánliolt, majd cseppenként, 5 perc alatt 7,69 ml bórtrifluoridéterátot adunk hozzá. Az elegyet 10—15 °C-on keverjük 1,5 óráig, miközben további 0,62 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá, majd a keverést további 1,5 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrőlepényt diklórmelánnal mossuk, majd 100 ml víz és 100 ml aceton elegyében oldjuk. A vizes elegyet trietilamin hozzáadásával 4,5 pH értékig hígítjuk, majd a keletkezett kristályos anyagot leszűrjük és megszárítjuk. Il,98g7-[a - amino - a - (4 - hidroxi - fenil) - acetamido] - 3 - klór - 3 - cefén - 4 - karbonsavat kapunk. NMR (DMSO-d,,): 6 3,3-4,1 (m, 211), 4,8—5,3 (m, 2H), 5,8 (dd, 1H), 6,65-7,2 (két d, 4H), 8,5 (széles, 3H), 9,4 (d, 1H). 4. példa 4-metoxi-benzil-csoport eltd volítdsa 2,58 g (5 mmol) 4 - metoxi - benzil - 7 - (tiofén - 2 - acetamido) - 3 - (acetoxi - metil) - 3 - cefém - 4 - karboxilát, 33 ml diklórmetán, 0,39 ml (5,3 mmol) etántiol és 0,68 ml (5,5 mmol) bórtrifluorid-éterát elegyét 2 óra tizenöt percig keverjük 25 'C-on. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a kiindulási anyag teljesen átalakul 7 - (tiofén - 2 - acetamido) - 3 - (acetoxi - metil) - 3 - cefém - 4 - karbonsavvá. Ezután a reakcióelegyhez 0,83 g (5 mmol) nátrium - 2 - etil - hexanoátot adunk és további 1,5 óráig keverjük. Ezután az elegyhez 25 ml vizet adunk és pH értékét telített vizes nátriumkai bonát hozzáadásával 6,4 értékre állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, 2X10 ml diklórmetánnal mossuk, majd 55 ml izopropil-acetátot rétegezünk fölé és pH értékét 20 téri "Zoos kénsavval 2 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, majd 5 ml 0,41 g (5 mmol) nátriumacctátot tartalmazó metanolt adunk hozzá. A kristályos terméket leszűrjük, levegőn szárítjuk. 640 mg nátrium - 7 - (tiofén - 2 - acetamido) - 3 - (acetoxi - metil) - 3 - cefém - 4 - karboxilátot kapunk. NMR (DMSO-d6-FTFA-d,): ö 2,03 (s, 3H), 3,8 (széles s, 2H), 4,5—5,25 (m, 3H), 5,50—5,59 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,33 (m, 1H). 5. példa 4,03 g (5 mmol) (difenil - metil) - 7ß - [a - (p-hidroxi - fenil) - a - ([p- metoxi -benziloxi] -karbonil) - acetamido] - 7a - metoxi - 3 - (1 - metil - tctrazol - 5 - - il) - tiomctil -1 - oxa - detia - 3 - cefém - 4 - karboxilát, 33 ml diklórmetán, 0,72 ml (10,5 mmol) etántiol, 1,36 ml (11 mmol) bórtrifluorid-éterát elegyét 25 °C- on keverjük 1,5 óráig. A reakció előrehaladását vékonyrélegkromaiográfia segítségével (üveglapra felvitt szilikagél adszorbensen, 1:1:1 térfogatarányüetilacetát-toluol-ecetsav eluens alkalmazásával) követjük. A vékonyrétegkromatográfiás analízis 2 óra reakcióidő után mindkét észtercsoport teljes eltávolítását mutatja. A reakcióelegyet leszűrjük, és a csapadé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
