197017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékoknak a megfelelő észterekből történő előállítására
1 197017 2 A találmány tárgya javított eljárás cefem-karbonsav-származékoknak a megfelelő észterekből történő előállítására. A cefalosporin antibiotikumok és analógjaik összetett szerves molekulák, amelyekben általában egy, vagy több funkciós csoport található. Az ilyen anyagok szintézise szokásosan megköveteli védőcsoportok alkalmazását az olyan funkciós csoportokon, amelyek nem védett állapotban nem kívánt mellékreakciókba lépnének és nem kívánt melléktermékekhez vezetnének. A cefalosporin vegyületekben a leggyakoribb funkciós csoport a karbonsavcsoport. A karbonsavcsoportok legjellemzőbb védőcsoportja ezek valamilyen észterré történő átalakítása Mitán a kívánt reakciót a molekula egy másik részén végrehajtottuk, az észtercsoportot vissza kell alakítanunk a sav funkcióvá, mert annak jelenléte a biológiai aktivitáshoz szükséges. Mivel a cefalosporin vegyületek, valamint analógjaik érzékenyek a szokásos erős savval vagy erős bázissal történő észter hasítási eljárásokra, olyan észter hasítási eljárásokat kellett kidolgozni, amelyek nagyon enyhe reakciókörülmények alkalmazása mellett játszódnak le. A találmány tárgya eljárás a cefem-karbonsav-észterek különösen enyhe körülmények között végrehajtott, nagyon hatásos savvá történő átalakítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű savak előállítására, ahol R* fenoxi-, hidroxifenil- vagy tienilcsoport, R3 amino- vagy karboxilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R5 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, 1—4 szénatomos)-alkil-tetrazolil-tio-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy halogénatom, és X oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyüíetet, ahol R1, R4, R5 és X a fenti, R3' aminocsoport, védett aminocsoport, előnyösen metoxi-karbonil-izopropenil-amino-csoport, karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, előnyösen p-metoxi-benziloxi-karbonilcsoport, és R2 fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-c$oport, mely adott esetben a fcnilgyűrűbcn egy vagy több 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy az alkilrészben további fenilcsoporttal Szubsztituált, rövidszénláncü alkil-tiollal és Lewis-sawal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásban R2 jelentése előnyösen difenil-metoxi-karbonil-csoport vagy 2,4,6- trimetil-benzil-oxi-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárás során az észtert rövidszénláncú alkü-tiollalés Lewis-sawal reagáltatjuk. A „rövidszénláncű alkil-tiol” elnevezés alatt például metán-tiolt, etán-tiolt, propán-tiolt, bután-tiolt és izohexán-tiolt értünk. Előnyösen etán-tiolt alkalmazunk az eljárásban. A „Lewis sav” elnevezés alatt a szakirodalomnak megfelelően olyan vegyületet értünk, amely elektronpár felvételére és ezáltal kovalens kötés létrehozására képes. A találmány szerinti eljárásban Lewis savként például a széles körben alkalmazott bór-trifluoridot alkalmazhatjuk. Ezt általában a kereskedelemben kapható dietil-éterát komplexe formájában alkalmazzuk. Más, a találmány szerinti eljárásban alkalmazható Lewis savak például az ón(IV)-klorid, a cink-klorid és hasonlók. A találmány szerinti eljárással az észtercsoport eltávolítását a karbonsavészter, valamilyen Lewis sav és valamilyen alkiltiolckvimoláris mennyiségének reakciójával végezzük. Kívánt esetben az eljárásban a teljes észtercsoport eltávolítás érdekében kis, például körülbelül 0,01—1,0 moláris felesleg Lewis savat és/ vagy kis szénatomszámü alkil-tiolt alkalmazhatunk. Továbbá kívánt esetben a találmány szerinti eljárást nem reaktív szerves oldószerben végezhetjük. Ilyen oldószer lehet például valamilyen halogénezett szénhidrogén, például kloroform, diklórmetán, 1,2- diklór-etán, aromás oldószer, például benzol, toluol, vagy xilol; keton oldószer, például aceton, vagy metil-etil-keton. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható oldószer valamely halogénezett szénhidrogén, például a diklórmetán. A találmány szerinti eljárás szerinti reakció általában, amennyiben a reakció hőmérséklete körülbelül —20 °C—50 °C közötti érték, fél—8 órán belül teljesen lejátszódik. A találmány szerinti eljárást előnyösen körülbelül 20 ”C—30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben az észter eltávolftási reakció teljesen befejeződött, a karbonsav terméket kívánt esetben a szokásosan alkalmazott módszerekkel, például egyszerűen a termék leszűrésével, vagy az oldószer eltávolításával, könnyen izolálhatjuk. Kívánatos esetben a termék tovább tisztítható szokásos extrakciós, kromatográfiás, kristályosítási, sóképzési és hasonló eljárásokkal. A találmány szerinti eljárás elég általánosan alkalmazható, és bármely olyan karbonsavészter esetében végrehajtható, amelyben az észterképző csoport stabilizált karbóníumion képzésre hajlamos. A karbónium ionok számos típusú szerves reakcióban ismertek, mint közbenső termékek. A karbónium ionok olyan szerves molekulák, amelyek a központi szénatomon pozitív töltést tartalmazhatnak, és általában kis élettartamúak. A stabilizált karbónium ion olyan ion, amely nagyobb, mint 84 kcal/mol rezonancia vagy hiperkonjugációs energiával rendelkezik. Ez az energiaérték a t-butil-karbónium ion rezonancia energia értéke. Jellemző stabilizált karbónium ion képzésére alkalmas és a találmány szerinti eljárásban alkalmazható észterképző csoportok például a nagy térkitöltésű alkilcsoportok, mint például a t-butil-csoport és a difenil-metil-csoport; az alkilezett benzilcsoportok, mint például a 2,4,6-trimetil-benzil-csoport és a pentametil-benzil-csoport; az alkoxi-benzil-csoportok, mint például a p-metoxi-benzil-csoport, és a policiklusos metil-csoportok, mint például a 9-antril-metilcsoport. Az eljárás enyhe reakciókörülmények mellett történő végrehajthatósága különösen alkalmassá teszi érzékeny vegyületek esetében való felhasználásra. A találmány szerinti eljárás nem kizárólagosan a fent megadott R’ csoportok esetében alkalmazható, mert az eljárás csak a karbonsavészter egységen ad reakciót. Amennyiben a molekula más részében, például az R3 csoport részeként karbonsav-észter-csoport, mint például difenil-metil-észter-csoport van 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
