197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 197 014 10 . lehet például trimcli! - szilil-, trietil - szilil-, difenil - tere - butit - szilil-, diniéül - tere - buti! - szilil- vagy metil - difenil - szilil - csoport. R13 jelentése sztannilcsoport is lehet, például olyan, amely legfeljebb 24 szénatomos és három szubsztituenst tartalmaz, amelyek azonosak vagy különbözőek, és a jelentésük alkil-, alkcnii-, cikloalkil-, aikoxi-, fcnoxi-, fenil- vagy fenii - alkil - csoport, amely utóbbiak lehetnek szubszdtuálatlanok vagy szubsztituáltak. így a sztannilcsoport lehet egy SnR20R2lR22 általános képletü csoport, ahol R20, R21 és R22 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámú alkilcsoport, azaz a sztannilcsoport például tri - (n - butil) - sztannil - csoportot jelent. (Kisszénatomszámú csoporton a leírásban legfeljebb 4 szénatomos csoportot értünk.) R13 jelentése előnyösen tetrahidropiranil-, 2 - metoxi - prop - 2 - il-, trimetil - szilil-, trietil - szilil-, vagy célszerűen tercier - butil - dimetil - szilil - csoport. Az ilyen tipusú védőcsoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el, például 0,1—2 M, előnyösen 0,5 M sósavval vagy például 6 M sósavval tclrahidrofuránban [vő. 881 012 sz. belga szabadalmi leírás]; (n— Bu)4NF reagenssel savas közegben, például ecetsavban [vö. 882 764 sz. belga szabadalmi leírás]; vagy vizes hidrogénfluoriddal például acetonitril jelenlétében [vö. J. Chem. Soc. Perkin 1, 2055 (1981)]. A képződő, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletü vegyiddel ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes a szén-kén kötés elhasítására és klóratom bevitelére. Ilyen reagensek a szakirodalomból ismertek. Közülük megemlíthetjük a molekuláris klórt, a szulfuríl-kloridot, a tercier - buti! - hipokloritot és a cianogén - kloridot. A reakciót rendszerint - 60 és + 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, általában olyan oldószerben vagy hígítószerben, amely nem protikus és közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között. Ilyen oidószerek például a következők: éter, szénhidrogén vagy halogénezett szénhidrogén, így dioxán, benzol, kloroform vagy diklór-mctán. Két vagy több oldószer elegyét is használhatjuk. A halogénezést például klórral végezzük kloroformban vagy benzolban, vagy tercier - butil - hipoklorittal benzolban. Az utóbbi két esetben a reakcióhőmérséklet előnyösen 5-20 °C, általában 5- 10 "C, Rendszerint I - 2 mól klórt alkalmazunk 1 mól (Vili) általános képletü vegyidéire [vö. S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93, 6267 (1971) és P. C. Cherry, C. E. Newall és N. S. Watson, J. C. S. Chem. Comm., 1979, 663], A kapott (IX) általános képletü vegyületet bázis jelenlétében alakíthatjuk át a (IV) általános képletü vegyületté. A reakcióhoz olyan bázist használunk, amely nincs kihatással a -COXR4 általános képletü csoportra. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például ammónia, alkálifém-, így nátrium- vagy káliumkarbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid; primer amin, így metil-amin, etil-amin, anilin vagy benzilamin; alkálifém-alkoholát, így nátrium-metilát; vagy heterociklusos bázis, például olyan, amelynek a pK,értéke 5-9 közötti, így imidazoí, piridin vagy helyettesített piridin, például alkil-, amino- vagy alkil- aminő - csoporttal helyettesített piridin, így 4 - metil -piridin vagy 4 - (dimetil - amino) - piridin. Különösen előnyös bázis az imidazoí. A rcagállalást általában valamely oldószerben vagy hígítószerben végezzük. Sokféle oldószert vagy hígítószert használhatunk erre a célra, feltéve, hogy közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között. Alkalmas oldószerek és hígítószcrck például a következők: oxigéntartalmú szénhidrogének, így alkoholok, amelyek legfeljebb 4 szénatomosak, mint az etanol; éterek, amelyek például legfeljebb 4 szénatomosak, mint a dietil-éter, továbbá telrahidrofurán vagy dioxán; ketonok, amelyek például legfeljebb 4 szénatomosak, így az aceton vagy metil - etil - keton; észterek, így a metil-acetát vagy etil-acetát; amidok, így a dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid; klórozott szénhidrogének, így a kloroform, diklór-mctán vagy szén-tetraklorid; aromás szénhidrogének, igy benzol vagy toluol; továbbá egyéb oldószerek, mint az acetonitril vagy nitro-metán. Két vagy több oldószer elegyét is használhatjuk, és az oldószereket előnyösen vízzel elegyítve alkalmazzuk. Célszerűen egy s ízzél elegyedő oldószert használunk 5-20 térfogat % vízzel együtt. A reagáltatást általában 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 — 20 °C között folytatjuk le. Egy (ÍV) általános képletü vegyületet a fentebb leírtak szerint alakíthatunk át egy (I) vagy (la) általános képletü vcgyiilclté. Az (I) általános képletü vegyületet vagy az (la) általános képletü észtert a B. rcakcióvázlalon bemutatott eljárással is előállíthatjuk. A képletekben R, Rl, R3, R13, R14és R15 jelentése a fenti, R23 jelentése I arboxilcsoportot védő csoport. A (VI) általános képletü vegyületet bázis jelenlétében egy (XVI) általános képletü vegyülettel reagáltathatjuk, ahol R23 jelentése a fenti, majd a reakcióternéket egy olyan aktivált karbonsav-származékkal rergáltathatjuk, amely tartalmazza az R15 csoportot, például egy (XI) általános képletü acil-halogeniddel. Ilyen módon a (XII) általános képletü vegyületet kapjak. Ezeket a reakciókat hasonló módon hajtjuk végre, mint az A. rcakcióvázlatná! a megfelelő (VI) és (X) általános képletü vegyületek reakcióját, majd pedig a (XI) általános képletü vegyülettel való reagáltatást a (VII) általános képletü vegyület előállítása céljából. A (XII) általános képletben R23 jelentése karboxilcsoporlol védő csoport, és előnyösen olyan védőcsoportot alkalmazunk, amely hasonló körülmények között távolítható el, mint a hidroxilcsoportot védő R13 csoport, azaz célszerűen savas körülmények között. Néhány ilyen védőcsoportot a (VII) általános képletü vegyülettel kapcsolatban soroltunk fel. R23 előnyösen szílilcsoportot jelent, például olyan csoportot, amilyent az R13 szubsztituensscl kapcsolatban leírtunk Célszerűen R13 jelentése difenil - tercier - butil - szilil - csoport, A (XII) általános képletü vegyületet tehát egyetlen lépésben átalakíthatjuk a (XIII) általános képletü vegyületté, miközben egyidejűleg eltávolítjuk a két vé- CŐcsoportot (R13 és R23). A (XIII) általános képletü vegyületet hasonló módon klórozhatjuk, mint az A reakcióvázlat szerint a (VIII) általános képletü vegyületet. A képződő (XIV) általános képletü vegyületet bázis jelenlétében alakít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
