197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197014 12 hatjuk az (V) általános képlctű vegyületté, és így a (II) általános képlctű vcgyülclct kapjuk. Az (V) általános képlctű vcgyülclct a fentebb ismertetett módon alakíthatjuk a (II) általános képletű vegyületté, majd pedig az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté. Mind az A., mind a B. reakcióvázlaton bemutatott eljárásoknál egyes esetekben előnyös lehet, ha a karboxilcsoportot védő R csoportot az (la) általános képletű vegyület kialakításáig megtartjuk. A karboxilcsoportot védő R csoport jelentése a fenti, előnyö-1 sen pedig p - nitro - benzil - csoportot jelent. Más esetekben viszont, például amikor egy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, kívánatos lehet, hogy R jelentése hidrogénatom legyen. A karboxílcsoportot védő R csoportot a rcakciósor bármelyik alkalmas pontján eltávolíthatjuk a 2 - karboxil - csoportról. Kívánt esetben úgy is eljárhatunk, hogy egy kapott (la) általános képletű észtert a szabad karbonsavvá vagy annak sójává alakítunk; vagy az (I) általános képletű karbonsav egy sóját a szabad karbonsavvá alakíthatjuk. Mindegyik esetben a só célszerűen egy fiziológiailag elviselhető só. Mind az A., mind pedig a B. reakcióvázlat bármelyik lépésében a kívánt vegyületet elkülöníthetjük a reakcióelegyből, és kívánt esetben tisztíthatjuk a szerves vegyülctek tisztításánál szokásos módszerekkel, például kromatográfiával és kristályosítással. Amint arra fentebb már utaltunk, a különféle közbenső termékek különböző izemerek keverékei alakjában képződhetnek. Ezeket az izomerkeverékeket szétválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk a szintézis bármelyik lépésénél, vagy az izomerkeveréket önmagában használhatjuk fel a következő reakciókhoz. Egy (VIII) vagy (XIII) általános képletű vegyület 4R-izomerjének klórozása túlnyomórészt a (IX) illetve (XIV) általános képletű vegyület 4S-izomerjét eredményezi. A (IX) és (XIV) általános képletű vegyületnél a 4S- és 4R-izomerek aránya függ a kiórozószcrtől és az alkalmazott reakciókörülményektől, és általában 3:1 és 18 : I között van. A 4R- és 4S- izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton. A (IX) és (XIV) általános képletű vegyületeknél E/Z izoméria is fennáll a kettőskötésncl, és egyes cselekben a (IX) vagy (XIV) általános képletű klórozott termékeket gyakorlatilag tiszta E- vagy Z-izomer alakjában kapjuk. Máskor viszont E/Z izomerelegyet kapunk, és kívánt esetben a 4R- és 4S-izomereket tovább választhatjuk szét az egyes E- és Z-izomerekre. Általában nincs szükség az E- és Z-izomerek szétválasztására, előnyös azonban, ha a 4R- és 4S-izomereket elválasztjuk a (IV) illetve (V) általános képlctű vegyülettc történő átalakítás előtt, tekintettel arra, hogy a 4S-izoincrt alakítjuk át bázissal a kívánatosabb (IV) vagy (V) általános képletű 5R-izomerré, majd pedig az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté. Amint azt fentebb már említettük, valamely (I) általános képletű vegyületnek R- cs S-szlcreoizomcrjei lehetnek, egymástól függetlenül az 5-ös, 6-os és 8-as helyzetű szénatomoknál. A két vagy több izomer vegyületet tartalmazó keveréket kívánt esetben rezolválhatjuk, vagy egy (I) általános képlctű vegyületet izomerclegy alakjában használhatunk fel. Előnyösek azok az (1) általános képlctű vegyülctek, ahol az 5-os helyzetű szénatom sztercokonligurációja R, u természetben előforduló penicillineknek és ccfalosporinoknak megfelelően, a 6-os helyzetű szénatom konfigurációja S, a 8-as helyzetűé pedig R. Az (I) általános képlctű vegyületek és sóik béta - laktamáz - inhibitorok, és a vegyületek általában ellenállnak a Gram-pozitív organizmusok, például a Staphylococcus aureus, és a Gram-negatív organizmusok, például az Enterobacter cloacae által termeit béta-laktamázok behatásának. A vegyületek emellett antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek a kezelésére. Ilyen bakteriális fertőzések a Grampozitív és Gram-negatív baktériumok, például a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa és Proteus morganii által okozott fertőzések. E törzsek némelyike penicillin-rezisztens. A találmány szerint olyan gyógyászati készítményt állítunk elő, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy két vagy több ilyen anyag keverékét tartalmazza, s a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmas vivőanyagot is tartalmaz. A gyógyászati készítményben egy vagy több egyéb gyógyászatiig aktív anyag is jelen lehet, például egy másik antibakteriális hatású anyag, célszerűen olyan, amelyik béta-laktámgyűrül tartalmaz. A gyógyászati készítmény enterális vagy parenterális beadásra alkalmas lehet, például olyan formájú, amely orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan beadható, így tabletta, kapszula, szirup, steril befecskendezhető vagy infúziós oldat. A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmaznak, amely előnyösen 10-2000 mg hatóanyagból áll. A hatóanyagból a napi dózis általában 20-8000 mg, több, rendszerint legfeljebb 4 részletben. A találmány szerint tehát az (1) általános képlctű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy észterét a bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző izomerek alakjában fordulhatnak elő. A találmány kiterjed valamennyi izomer előállítására, akár elkülönített izomerekről, akár két vagy több izomer elegyéről van is szó. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek R1 helyén bázisos csoporttal, például karboxil - aminő-, karbamoil - alkil - karbamoil- vagy hasonló csoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmaznak, aminosav- vagy peptid-származékoknak tekinthetők, ilyen vegyülctek például az alábbiak: (1) 5R,3 - [3 - (N - karbamoil - mctil - karbamoil)- fenoxi] - 6S - (ÍR - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia- 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav; (2) 5R,3 - [4 - (N - karbamoil - metil - karbamoil)- fenoxi] - 6S - (IR - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia- 1 - azabiciklo[3,2,0Jhcpt - 2 - én - 2 - karbonsav és (3) 5R,3 - [4 - (N - (N - karbamoil - mctil) - karbamoil - metil) - karbamoil) - fenoxi) - 6S - (ÍR - hidroxi- etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2- én - 2 - karbonsav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
