197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
51 197 014 52 5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil/ -3-/4 - N - (2 - hidroxi - etil) - karhamoiI - fenoxi]- 7 - oxo - 4 - tia - l - azahiciklo/3.2.0 jhept- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 100 mg 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [ 1 (R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]- hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter vízmentes diklórmctánnal készült szuszpenziójához — 20 °C-on 27 pl N - metil - morfolint adtunk. Az elegyet 5 percig kevertük, majd hozzáadtunk 32,8 pl trimetil - acetil - bromidot, a reakcióelegyet 30 percig - 20 °C-on tartottuk, ismét hozzáadtunk 27 pl N - metil - morfolint, utána pedig 30 pl etanolamint. A reakcióelegyet további 30 percig tartottuk —20 °C- on, ezután szobahőmérsékletre melegítettük, megosztottuk diklórmetán és víz között. A szerves fázist egymás után 1 M citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldatlal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban lepároltuk, A maradékot szilikagélcn kromatografáltuk, eluálószerkent ctiiacctát cs hexán clegycit használva. Ilyen módon 40 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Infravörös spektrum (kálíumbromid pasztilla) vm„érték: 1781 cm-1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,16 (3H, dublett, 1 = 6,2 Hz), 3,74 (2H, multiplett), 3,88 (1H, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,2 Hz), 3,92 (2H, multiplett), 4,34 (1H, multiplett), 5,28 és 5,50 (2H, AB, J= 14 Hz), 5,67 (1H, dublett, J= 1,2 Hz), 6,66 (1H, multiplett), 7,28 és 7,90 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,60 és 8,24 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz). 98. példa 99. példa 5(R),6(S) - [I(R) - Hidroxi - etil] -3-/4 - N - (2 - hidroxi - etil) - karhamoi! - fenoxi]- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azahiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó 70 70 mg 5(R),6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 3 - [4 - N - (2 - hidroxi - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4- tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4- nitro - benzil) - észter, 70 mg 10%-os palládium/ szén katalizátor, 5 ml dioxán, 13,3 mg káliumhidrogénkarbonát és 5 ml víz elegyét 300 kPa körüli nyomáson I órán át hidrogéneztük, majd a reakcióelegyet diatomaföldön szűrtük át. A szűrletet liofilizáltuk, a kapott 50 mg sárga szilárd anyagot vízben oldottuk, és etilacetáttal extraháltuk. A vizes fázist liofilizáltuk. Ilyen módon 35 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,51 (2H, multiplett), 3,75 (2H, multiplett), 3,94 (IH, kettős dublett, J = 1,3 Hz és 6/2 Hz), 4,25 ( H, multiplett), 5,70 (1H, dublett, J = 1,3 Hz), 6,90 CH, multiplett), 7.30 és 7,79 (4H, AA’BB', J = 8,9 Hz). 100. példa 5(R),3 - [‘ - N - (N - Karbamoil - metil - karhamoi! - n nil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - I l(R) - lé Iroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azahicikl(>i3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 nitro - benzil) - észter 49 pl trietilamii t adtunk 190 mg 5(R),6(S) - [l (R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3 - [4 - (pcnlafiuor - fenoxi- kurbonil) - fenoxi] - 4 - tia - 1 - azabicik!o[3.2.0jhept- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 59 mg glicil - glicinamid - hidroklorid és 5 ml vízmentes dimetilformamid elegyéhez keverés közben. A keverést szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig folytattuk (ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatt ti állapítottuk meg), majd az elegyet megosztottuk ctiiacctát és víz között. A vizes fázist etilacetáttal extraháltak, és az egyesített szerves oldatokat vízzel cs vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepárolluk. A szilárd maradékot hexánnal extraháltuk. Ilyen módon 117 mg cím szerinti vegyület maradt v issza szürke szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (d „-dimetilszuifoxid) delta-értékek: f ,16 (3H, dublett, J = 7,0 Hz), 3,63 (2H, dublett, 3 = 5,7 Hz), 3,85-4,03 (3H, multiplett), 5,20-5,53 (3H, multiplett), 5,78 (1H, dublett, J= 1,3 Hz), 7,10 (1H, széles szingulett), 7,23 (1H, széles szingulett), 7,45 (1H, széles szingulett), 7,40, 7,93 (4H, AA’BB’, .1 = 8,7 Hz), 7,60, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 8,89 OH, széles triplet!). 10 J. példa 5(R),3-[4-N-(N - karbamoil - metil- karbamoil - metil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S)- I I(R) - hidroxi - etil] - 1 - oxo - 4 - tia- 1 - azahiciklo[3.2.0jhept - 2 - én - 2 - karbonsav- káliumsó Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 100. példa szerint előállított 168 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert cs 28,1 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 90 mg dm szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm>1- crték: 1780 cm-1. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J=6,4 Hz), 3,94 (2H, szingulett), 3,96 (1H, kettős dublett, J = 1,0 Hz és 5,6 Hz), 4,14 (2H, szingulett), 4,20-4,31 (1H, multiplett), 5,71 (1H, dublett, J = 1,0 Hz), 7,32, 7,86 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
