197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
53 197 014 54 5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi-etil] - 3 - {4 - (N- I - (N - I - (4 - nitro - benziloxi - karbonil) - etil- karbamoit) - etil - karbamoil] - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklof3.2.0Jhept -2-én- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter Hasonló módon jártunk el, mint a 96. példában, azonban 100 mg 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) -6(S) - [ 1 (R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabieiklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 77,0 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrátot, 78,0 mg 1 - (3 - dimetil - amino - propil) - 3 - etil - karbodiimid - hidrokloridot, 114,3 pl trietilamint és 91,8 g L - alanil - L - alanin - (4 - nitro - benzil) - észter- (p - toluol - szulfonát) - sót alkalmaztunk. így 77,0 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,10(3H, dublett, J = 5,7 Hz), 1,20- 1,40(6H, multiplett), 3,62 (1H, széles szingulett), 3,92 (1H, kettős dublett, J= 1,3 Hz és 5,7 Hz), 3,92-4,10(lH, multiplett), 4,0 — 4,54 (2H, multiplétt), 5,26 (2H, szingulett), 5,28, 5,40 (2H, AB kvartett, J=I4 Hz), 5,77 (IH, dublett, J = 1,3 Hz), 7,37, 7,94 (4H, AA’BB', J = 8,8 Hz), 7,52-7,66 (4H, multiplétt), 8,14-8,28 (4H, multiplétt), 8,50 (1H, dublett, J = 6,7 Hz), 8,58 (IH, dublett, J = 7,4 Hz). 102. példa 103. példa 5(R),3 - [4 - (N - 1 - (N - 1 - Karboxi - etil - karbamoil) - etil - karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklof3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - dikáliumsó Hasonló módon jártunk el, mint a 99. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 102. példa szerint előállított 77,0 mg 4 - nitro - benzil - észtert, 80 mg !0%-os palládium/szén katalizátort, 10 ml dioxánt, 20 mg káliumhidrogénkarbonátot és 10 ml vizet alkalmaztunk. így 17,8 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,20- 1,58 (9H, multiplétt), 3,95 (1H, kettős dublett, J = 1,1 és 5,3 Hz), 4,05-4,60 (3H, multiplétt), 5,73 (1H, dublett, J=l,l Hz), 7,30, 7,84 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz). 104. példa 5(R),6(S) - [ 1(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4- N - (I - (4 - nitrobenziloxi - karbonil) - 2 - fend - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia- I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter Hasonló módon jártunk el, mint a 61. példában, azzal az eltéréssel, hogy 224 mg 5(R),3 - [4 - (4 - klór - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 6 - (S) - [ 1(R) - hidroxi- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo(3.2.0]hcpt - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 141 mg ezüst - trifluor - metánszulfonátot, 334 mg D,L -fenil - alanin - (4 - nitro - benzil) - észter - (p - toluol - szulfonát) - sót és 74 mg trietilamint alkalmaztunk dimcliirormamidban. A terméket szilikagél oszlopról eluáltuk, cluálószerként etilacctát és hexán elegyeit használva. 144 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,36 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,26 (2H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,79 (1H, kettős dublett, J = 6,6 és 1,1 Hz), 4,26 (1H, triplett, J = 6,3 Hz), 5,05 - 5,50 (5H, multiple»), 5,68 (1H, dublett, J= 1,1 Hz), 7,05-7,35 (6H, multiple»), 7,16, 7,72 (4H, AA’BB', J = 8,6 Hz), 7,40, 8,15 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,50, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz). 105. példa 5(R),6(S) - ]1(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4- N - (1 - karboxilato - 2 - fenil - etil) - karbamoil- fenoxi] - 7 - oxo - azabiciklof 3.2.0Jhept -2-én- 2 - karbonsav - dikáliumsó Hasonló módon jártunk cl, mint az 58. példában, azonban a 104. példa szerint előállított 96,5 mg 4 - nitro - benzil - észtert, 25 mg káliumhidrogénkarbonátot és 95 mg 10%-os palládium/szén katalizátort használtunk. így 25 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,25-3,37 (2H, multiple»), 3,96 (1H, kettős dublett, J = 5,9 és 1,0 Hz), 4,14-4,30 (1H, multiplétt), 4,76 — 5,00 (1H, multiple»), 5,71 (1H, dublett, J= 1,0 Hz), 7,20-7,45 (7H, multiple»), 7,65-7,75 (2H, multiple»). 106. példa 5(R) ,3 - [4 - N - (1 - Karbamoil - 2 - hidroxi - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - f 1(R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklof3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 205 mg 5(R),3 - [4 - (4 - klór - feniltio - karbonil)- fenoxi] - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 oxo - 4 - tia- 1- azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4- nitro - benzil) - észter, 127 mg ezüst - triüuor - metán- szulfonát, 70 mg L - szerin - amid - hidroklorid, 68 mg triclílamin és 3 ml dimetilformamid elegyét 20 °C- on sötétben kevertük a reakció befejeződéséig. Az elegyet etilacetáttal hígítottuk, vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot 10%-os dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, cluálószerként hexánból és ctilacctátból álló elegyeket használva. így 63 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,17 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 3,70 (2H, multiplétt), 3,91 (1H, kettős dublett, J = 5,8 és 1,3 Hz), 3,94-4,05 (IH, multiple»), 4,35 — 4,55 (1H, multiple»), 4,91 (IH, triple», J = 5,9 Hz), 5,24, 5,39 (2H, AB kvartett, J = 14,8 Hz), 5,71 (1H, dublett, J = 1,3 Hz), 7,12 (1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
