197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
49 197 014 50 Infravörös spektrum (dcuterokloroform) vm„,-értékek: 1788, 1794 (kiszélesedés) cm-1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,83 (1H, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 6,7 Hz), 4,30 (1H, multiplett), 5,21 és 5,40 (2H, AB, J = 13,7 Hz), 5,71 (1H, dublett, J == 1,4 Hz), 7,20 és 8,11 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,51 és 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz). 94. példa 1,2 - Di(4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino)- elán 1,39 g etilén - diamin 20 ml vízzel és 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához erőteljes rázatás közben 45 perc alatt 20 ml dioxánban oldott 5 g klór - hangyasav - (4 - nitro - benzil) - észtert adtunk. Hagytuk, hogy a reakcióclcgy szobahőmérsékletre melegedjen fel, ekkor 150 ml clilacctátot és 200 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet szűrtük, a szűrletet vízmentesítettük és bepároltuk. így 2,67 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d5-dimelilszulfoxid) delta-értékek: 3,08 (4H, széles szingulett), 5,16 (4H, szingulett), 7,49 (2H, széles szingulett), 7,59 és 8,21 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz). 95. példa (4 - Nitro - benzil) - 2 - amino - etil - karbamát - hidroklorid 355 mg 1,2 - di(4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino) - etán, 4 ml ecetsav és 0,5 ml 11 M sósav-oldat elegyét 2,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban liofilizáltuk. A szilárd maradékot megosztottuk etilacetát és víz között, az oldhatatlan anyagot szűrtük, a vizes fázist elválasztottuk, ctilacctáltal mostuk és liofilizáltuk. 139 mg szürkésfehér anyagot kaptunk. Etanolból átkristályosítva 100 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 170-171 °C (bomlik). MMR-spektrum (deuteriumoxid) delta-értékek: 3,11 (211, triplet!, J = 5.8 1 íz), 3,43 (2H, triplctt J = 5.8 1 Íz), 5,22 (2H, szingulett), 7,57 és 8,22 (4H, AA’BB', J = 8,5 Hz). 96. példa 5(R).6(S) - [ 1 (R) - Hidro.xi - etil] - 3 - [4- N - (4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - etil) - karbamoil - fenoxiJ - 7 - oxo - 4 - tia- I - azabiciklof 3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 160 160 mg 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - ll(R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert 12 ml acetonitrilben szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 20 °C-on, erőteljes keverés közben 4 ml telrahidrofuránban oldott 89 mg 1 - hidroxi - benzo - triazol - hidrátot adtunk. 5 perc elteltével 94 mg I - [3 - (dimetil - amino) - propil] - 3 - etil - karbodiimid - hidrokloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet 0 °C-ra hűtött ük. 185 pl trictilamint, majd 100 mg (4 - nitro - benzil) - 2 - amino - etil - karbamát - hidrokloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 60 percig 20 °C-on tartottuk. A szilárd terméket szűrtük, és 2 ml acetonitrillel mostuk. így 113 mg gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kaptunk. Az egyesített szűrletet megosztottuk etilacetát és víz között, a szerves fázist I M citromsav-oldattal, telített vizes nátriumhidrogcnkarbonát-oldatlal, végül vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk További 121 mg gyakorlatilag tiszta, cím szerinti ve gyületet kaptunk. A Icrmékel szilikagélcn kromalografáltuk, az clúciót etilacetát, acclonitril és etanol clcgycivel végezve így 109 mg tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,16 (3H. dublett, J = 6,2 Hz), 3,2-3,4 (4H, multiplen), 3,91 (1H, kettős dublett, J = 5,2 és 1,4 Hz), 4,1 (1H. multiplett), 5,17 (2H, szingulett), 5.26 (1H, széles szingulett), 5,28 és 5,39 (2H, AB, J = 14.3 Hz), 5,77 (1H, dublett, J = 1,4 Hz), 7,36 (2H, dublett, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, széles multiplett), 7,58 (4H, dublett, J = 8,4 Hz), 7,88 (2H, dubiett, J = 8,6 Hz), 8,19 (4H, multiplett), 8,57 (1H, multiplett). 97. példa 5(R),3 - [4 - N - (2 - Amino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklof 3.2.0] - Itepi -2-én - 2 - karbonsav 109 mg 5(R),6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 3- [4 - N ■ (4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo-[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 15,4 mg káliumhidrogénkarbonát, 75 mg 10%-os palládium/szén katalizátor, 5 ml víz és 5 ml dioxán elegyét 300 kPa körüli nyomáson 90 percig hidrogéneztük. A reakcióelegyhez 1 ml ecetsavat adtunk, és 2 g Hyflo(R> szűrési segédanyagon szűrtük át. A szűrőt dioxánnal és vízzel többször mostuk, és az egyesített szűrlétet liofilizáltuk. A kapott 104 mg szi tárd anyagot 10 ml vízben szuszpendáltuk, 100 pl hangyasavat adtunk hozzá, majd a szuszpenziót HP-20 oszlopra vittük fel, és az oszlopot víz és etanol elegyeivel eluáltuk. Ilyen módon 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd. Fehér anyag alakjában. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,26 (3H, dublett, J = 6.4 Hz). 3,22 (2H, triplctt, J = 6 Hz), 3,67 (2H, triplctt, J = 6 llz), 3,92 (1H, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 5 Hz), 4,2 (1H, multiplett), 5,66 (1H, dublett, J = l ,2 Hz), 7,28 és 7,81 (4H, AA’BB\ J = 8,8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
