197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
47 197 014 48 Kaiciumkloridon szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó 25,9 g narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 16,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,19 (9H, szingulelt), 7,26 és 8,24 (4H, AA’BB', J = 8,8 Hz), 7,4-7,6 (6H, multiplett), 7,7-7,9 (4H, multiplett). 90. példa 2 - [3(S) - [ 1(R) - (Dimetil - 2 - melil - prop '- 2 - il - szililoxi) - etil] - 4(R) - etiltio - azét ki in - 2 - on - l - il] - 3 - [4 - difenil - (2 - metil - prop- 2 - il) - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil- acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)- észter 25 g 2 - [3(S) - [ 1 (R) - dimetil - 2 - melil - prop - 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on -1 - il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter oldatához- 40 °C-on keverés közben hozzáadtunk 200 ml vízmentes tetrahídrofuránban oldott 35 g 4 - (klór - tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop- 2 - il) - szilil] - észtert, majd utána 155 mmol n - butil- lítium, 155 mmol hcxamctil - diszilazán és 200 ml vízmentes tctrahidrofurán előzetesen — 78 °C-ra lehűtött elegyét. 5 perc elteltével 13,8 ml trimetil - acetil- bromidot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig kevertük -40 °C-on, majd közvetlenül 500 ml dietiléter és 500 ml 0,1 M sósav-oldat elegyébe öntöttük. A vizes fázist dietiléterrel extraháltuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 50 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 91. példa 3 - (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - (4(R) - etiltio - 3(S) - [l(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - I - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 50 g 2 - [3(S) - [1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - oxietil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on -1 - il] - 3 - [4 - (difenil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 500 ml tetrahidrofurán és 100 ml 5,5 M sósav elegyét 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk dietiléter és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, utána vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit használva. Ilyen módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) v„..-értek: 1765 cm-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,05és 1,13 (911,2szingulelt), 1,20- 1,30(611, multiplett), 2,6-2,8 (2H, multiplett), 3,27 (1H, kettős dublett, J = 2,5 és 4,5 Hz), 4,2-4,4 (1H, multiplett), 5,30 (1H, dublett, J = 2,5 Hz), 5,31 (2H, AB, J = 13,5 Hz), 7,10 és 8,03 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz), 7,60 és 8,24 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz). 92. példa 3 - (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - [4(S) - klór - 3(S)- [ 1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 10 g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio - 3(S) - [1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 60 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben — 60°C-on 192 mmol klór 17,8 ml széntetrakloriddal készíteti oldatát adtuk. 30 perc elteltével hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit használva. Ilyen módon 7,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-értékek: MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,06 és 1,10 (9H, 2 szingulelt), 1,39 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,53 (1H, kettős dublett, J = 4,3 Hz és 9,5 Hz), 4,33 (1H, kettős kvartett, J = 6,2 Hz és 9,5 Hz), 5,30 (2H, szingulett), 6,14 (1H, dublett, J = 4,3 Hz), 7,10 és 8,09 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,56 és 8,25 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz). 93. példa 5(R),3 - (4 - Karboxi -fenoxi) - 6(S) - [1 (R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 5,3 g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - (4(S) - klór - 3(S) - [ 1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 90 ml dioxán és 10 ml víz elegyével készült oldatához keverés közben, 5 °C-on 1,78 g imidazolt adtunk. A reakcióelegyet 30 percig tartottuk 5 °C-on, majd szobahőmérsékletre melegítettük fel, és megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel, 1 M citromsav-oldattal, vízzel, majd vizes nátrium - klorid - oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát, hexán és hangyasav elegyeit alkalmazva. Ilyen módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Etilacetátból végzett átkristályosítással 1,8 g fehér terméket kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
