197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észtert dioxán és víz 9 : 1 térfoga (arányú clegyénck 80 ml mennyiségében oldottunk, és az oldathoz 5 °C-on 682 mg imidazolt adtunk. A rcakcióelegyet további 30 percig kevertük 5 °C-on, majd megosztottuk etilacetál és víz között. A vizes fázist I M citromsav hozzáadásával pH = 2 értékig savanyítottuk, és etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 M citromsav-oldattal, majd vízzel és vizes nátríum-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk cs vákuumban hepároltuk. A maradékot szilikagétcn kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve. Ilyen módon 992 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában. Infravörös spektrum (deuterokloroform) v„„-értékek: 1710, 1788 cm'1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,38 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,81 (1H, kettős dublett, J = 1,4 és 6,7 Hz), 4,3 (1H, multiplett), 5,24 és 5,43 (2H, AB, J= 13,8 Hz), 5,69 (1H, dublett, J= 1,4 Hz), 7,38-7,5 (2H, multiplett). 7,55 és 8,18 (4H. AA'BB’, J = 8,8 Hz), 7,85 (IH, multiplett), 7,99 (1H, multiplen). 86. példa 5( R) ,3 - (3 - N - Karhamoil - meti! - karbti/noil - fenoxi) - 6(S) - I !(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo- 4 - tia - 1 - azabkiklo[3.2.0]hept - 2 - éti- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 200 200 mg 5(R),3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [1(R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)- észter 10 ml acctonitrillel készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 5 ml terahidrofuránban oldott 246 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrátot, majd 5 perc elteltével 249 mg 1 - (3 - dimetilamino - propil)- 3 - etil - karbodiimid - hidrokloridot. 20 perc múlva a reakcióelegyct 0 °C-ra hütöttük, hozzáadtunk 177 p) trietilamint, majd 2 ml vízben oldott 144 mg glicinamid-hidrokloridot. Az elegyet több mint I órán át tartottuk 20 °C-on, utána pedig megosztottuk etilacetát cs víz között. A szerves fázist vízzel, 1 M cilromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldaltal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 161 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,89 (IH, kettős dublett, J — 1,5 és 6,3 Hz), 4,04 (2H, dublett, J = 5,7 Hz), 4,20 (IH, multiplett), 4,5 (IH, széles szingulett), 5,28 és 5,47 (2H, AB kvartett, J = 14,2 Hz), 5,83 (IH, dublett, J= 1,5 Hz), 6,5 (IH, széles szingulett), 7,1 (IH, széles szingulett), 7,4 - 7,6 (2H, multiplett), 7,69 és 8,20 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz), 7,75-7,9 (2H, multiplett), 8,15 (IH, széles). 87. példa 5(R),3 - (3 - N - Karhamoil - malii - karhamoil - fenoxi) - 6(S) - / !(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó 100 mg 5(R),3 - (3 - karbamoil - metil - karbamoil- fenoxi) - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (2 - nitro - benzil) - észter, 5 ml dioxán, 18 mg káliumhidrogcnkarbonát, 50 mg 10%-os palládium/ szén és 5 ml desztillált víz elegyét 30 percig hidrogéneztük 3,5 bar nyomáson. A szuszpenziót Hyflo Supercel szűrési segédanyagon (gyártó: BDH) keresztül szűrtük, a szűrési segédanyagot vízzel cs dioxánnal többször mostuk, és az egyesített szürletet liofilizáltuk. A kapott 120 mg sötétsárga szilárd anyagot megosztottuk víz és etilacetát között. A vizes fázist ismét liofilizáltuk. Ilyen módon 80 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,25 (3H, dublett, J = 6 Hz), 3,89 (1H, kettős dublett. J = 1 Hz és 6 Hz), 4,03 (2H, szingulett), 4,18 (IH, multiplen), 5,65 (IH, dublett, J = 1 Hz), 7,0-7,8 (4H, multiplen). 4 46 . 88. példa 4 - Hidroxi - benzoesav - fdifenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter 20 g 4 - hidroxi - benzoesav - és 10 g imidazol 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0 ”C-on 40 g tercier - buti! - klór - difenil - szilánt adtunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 0 °C-on, 18 órán át 20 °.C-on, majd megosztottuk dietiléler és viz között. A szerves fázist vízzel, 10%-os vizes káliumhídrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 47,5 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos por alakjában. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,18 (9H, szingulett), 6,16 (IH, széles szingulett), 6,68 és 7,95 (4H, AA'BB’, J = 8,8 Hz), 7,35-7,50 (6H, multiplett), 7,70-7,90 (4H, multiplett). 89. példa 4 - (Klór - tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter 40,7 ml tiofoszgén és 300 ml vízmentes dietiléler elegyéhez - 78 °C-on hozzácsepegtettük 20 g 4 - hidroxi - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter és 8,5 ml trietilamin elegyét. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük - 78 °C-on, 90 percig szobahőmérsékleten, majd az elegyet megosztottuk dietiléler és víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes 97 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
