197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 197 014 44 3 - (Klór - lioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililj - észter 130 ml tiofoszgén 250 ml vízmentes dictiléterrel készített oldatához keverés közben - 78 °C-on hozzácsepegtettük 72 g 3 - hidroxí - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter, 29 ml trietilamin és 200 ml vízmentes dietiléter elegyét. A reakcióclcgyct 30 percig kevertük — 78'C-on, 120 percig szobahőmérsékleten, majd megosztottuk dietiléter és víz között. A szerves fázist hideg vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, és vízmentes kalciumkloridon szárítottuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, a maradékhoz ismételten vízmentes dietilétert adtunk és ismételten bepároltuk. Ilyen módon 86,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk viszkózus narancsszínű olaj alakjában. MMR-spektrum (dcuterokloroform) delta-értékek: 1,20 (9H, szingulett), 7,35 - 7,55 (7H, multiplett), 7,54 (1H, triplett, J = 7,8 Hz), 7,74 (4H, kettős multiplett, J = 6 Hz), 7,90 (1H, kettős dublett, J = 2,2 és 1,6 Hz), 8,11 (1H, kettős multiplett, J = 7,8 Hz). 81. példa 82. példa 2 - [3(S) - [ 1(R) - dimeiil - 2 - metil - prop - 2 - il- szililoxi - etil] - 4(R) - etillio - azetidin - 2 - on- 1 - il] - 3 - [3 - (difenil - 2 - metil - prop - 2 - il- szililoxi - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil- acetil) - tiopropénsav - (4 - nitro - benzil) - észter Hasonló módon jártunk el, mint a 90. példában, azonban 15 g 2 - [3(S) - [ 1 (R) - (dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi) - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin- 2 - on - 1 - il] - ccctsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 17 g 3 - (klór - tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2- metil - prop - 2 - il) - szilil] - észtert, 70 mmol n - butil- lítiumot, 14,7 ml hexametil - diszilazánt, 750 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 11,4 ml trimetil - acetil- bromidot alkalmaztunk. Ilyen módon 40 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű olaj alakjában. Ezt további tisztítás nélkül használtuk fel. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vm„-értékek: 1710 és 1765 cm'1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,05 (6H, szingulett), 0,83 (9H, szingulett), 0,91 (9H, 2 szingulett), 1,04 és 1,11 (9H, 2 szingulett), 1,2-1,4 (6H, multiplett), 2,5-2,9 (2H, multiplett), 3,3 (1H, multiplett), 4,35 (1H, multiplett), 5,36 (2H, multiplett), 5,48 (1H, dublett, J = 2 Hz), 7,3- 8,4 (18H, multiplett). 83. példa 3 - (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio - 3(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 40 g 2 - [3(S) - [ 1 (R) - (dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi) - etil] - 4(R) - etil - tioazetidin - 2 - on- 1 - il] - 3 - [3 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 150 ml tetrahidrofurán és 44 ml 5,5 M sósav elegyét 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk etilacctát és víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid - oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit használtuk. Ilyen módon 6,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk az E/Z izomerkeverék alakjában, infravörös spektrum vm„-értékek: 1735, 1715 (kiszélesedés), 1770 (kiszélesedés), 3450 cm“1. MMR-spektrum (dcuterokloroform) delta-értékek: 1,00 és 1,07 (9H, 2 szingulett), 1,2- 1,4 (6H, multiplett), 2,6-2,9 (2H, multiplett), 3,28 (1H. kettős dub■ett, J = 2.7 és 4,4 Hz), 4,3 (IH, multiplett), 5,32 (2H, \B, J = I3,5 Hz), 5,37 (1H, dublett, J = 2,7 Hz), 7,29 (IH, multiplett), 7,37 (1H, kettős dublett, J = 2 Hz és 7,8 Hz), 7,59 és 7,40 (2H, AA’BB’, J = 7,8 Hz), 7,71 1H, multiplett), 7,86 (1H, kettős multiplett, J= 7,8 Hz), 8,08 és 8,22 (2H, AA’BB’, J = 7,8 Hz). 84. példa 3 - (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - (4(S) - klór - 3(S)- f l(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 5,5 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio - 3(S) - [ 1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 50 ml vízmentes deutcrokloroformmal készült oldalához keverés közben —40 'C-on szcntclrakloridban oldott 10,6 mmol klórt adtunk. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük - 40 °C- on, 30 percig szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve. Ilyen módon 4,6 g cim szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm,x-értékek: 1700, 1730, 1783 cm“1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,03 és 1,07 (9H. 2 szingulett), 1,40 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,55 (1H, multiplett), 4,4 (IH. multiplett), 5,32 (111, szingulett), 6,15 és 6,20 (IH, 2 dublett, J = 4,2 Hz), 7,29 (IH, multiplett), 7,4 —7,7 (3H, multiplett), 7,74 (IH, multiplett), 7,9-8,05 (IH, multiplett), 8,12 és 8,24 (2H, 2 dublett, J = 8,8 Hz). 85. példa 5(R),3 - (3 - Karboxi - fenoxi) - 6(S) - [I(R)- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 2,02 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(S) - klór - 3(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
