197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 197 314 42 hozzácsepegtettük 1,34 g nátriumhidroxid vizes oldatát. A rcakciócícgyet n reakció befejeződéséig kevertük 5 *C-on, majd a szerves fázist leválasztottuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékot szílikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 5,9 getm szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmM-érlék: 1760 cm-1. MMR-spcktrum (dcutcrokloroform) delta-értékek: 7,32, 8,30 (4H, AA’BB’, J=8 Hz). 76. példa 2 - [3(S) - [1(R) - Dimetil - (2 - meíil - prop - 2 - il) - sziliioxi - etil] - 4(R) - etiliio - azelidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (pentafluor - fenoxi- kar bon il) - fenoxi J - 3 - ((rime fii - acefil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter A 25. példában Icirt módon jártunk cl, 6,76 g 2 - [3(S) - (1(R) - dimetil - (2 - mclil - prop - 2- il) - sziliioxi- etil] - 4 (R) - etiltio - azelidin - 2 - on - 1 - il] - ecetsav- (4 - nitro - benzil) - észter, 6,65 ml hexameti! - diszilazán, 5,89 g 4 - (klór - tíokarboniloxi) - benzoesav - (pentafluor - fenti) - észter, 31,5 mmol n - butil- lítium cs 3,72 ml pivaloil - bromid felhasználásával, így 10,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,02 (6H, szingulett), 0,81, 0,89 (9H, 2 szingulett), 1,09, 1,16 (9H, 2 szingulett), 1,16-1,32 (6H, multiplen), 2,51-2,79 (2H, multiplen), 3,24-3,32 (1H, multiplen), 4,22-4,29 (1H, multiplen), 5,25-5,47 (3H, multiplen), 6,95-8,24 (8H, multiplen). 77. példa 2 - [4(R) - Etiltio - 3(S) - (I(R) - hidroxi - etil)- azelidin - 2 - on - / - il/ - 3 - /4 - (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter Hasonló módon jártunk el, mint a 33. példában, azonban 10,9 g megfelelő (l(R) - dimetil - (2 - mclil - prop - 2 - il) - sziliioxi - etil] - vegyületet (amelyet a 76. példa szerint állítottunk elő) és 43 ml 5 M sósavoldatot használtunk. így 3,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vm0l-érték: 1760 cm-1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,09 (9H, szingulett), 1,16 - 1,34 (6H, multiplen), 1,75 (1H, széles szingulett), 2,69-2,76 (2H, multiplen), 3,26 (1H, kettős dublett, J = 2,5 Hz és 4,8 Hz), 4,2-4,3 (1H, multiplen), 5,26 (1H, dublett, J = 2,5 Hz), 5,26, 5,34 (2H, AB kvartett, J = 9 Hz), 7,18, 8,17 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,60, 8,24 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz). A kisebb mennyiségben jelenlevő propénsav-észter izomernek tulajdonítható jelek is kimutathatók voltak. .2 ■, 4(S) - Klór - 3(S) - (1(11) - liid->xi - etil]- izetidin - 2 - on - l - il] - 3 - (4 - (pentafluor - f’ioxi - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil ■ tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter H'sonió módon jártunk el, mint a 41. példában, ázol ran a 77. példa szerint előállított 3,73 g megfelelő 1 (R) - hidroxi - etil - azetidin - 2 - on-t és széntetrakloridbí r oldott 5,6 mmol klórt alkalmaztunk. MMRspektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,10 t?H, szingulett), 1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 7,61 C H, széles szingulett), 3,54 (1H, kettős dublett, ) = 4,3 \z és 9,4 Hz), 4,29 -4,35 (1H, multiplen), 5,33 (2H. moguléit), 6,13 (1H, dublett, J = 4,3 Hz), 7,17, 8,19 4H, AA’BB’, J =8,8 Hz), 7,56, 8,25 (4H, AA'B í’, J = 8,8 Hz). 78. példa 79. példa 5 'R),6(S) - ll(R) - Hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3 - [4 - (penta - fluorfenoxi - karbonil) - fenoxi] ■ 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept -2-én ■ 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter A 49. példában leírtak szerint jártunk cl, azzal az eltéréssel, hogy a 78. példa szerint előállított 3,73 g 4(S) - klór - azetídinont és 243 mg imidazolt alkalmaztunk. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„érték: 1770 cm'1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,75 (1H, széles szingulett), 3,85 (1H, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 6,5 Hz), 4,28 — 4,33 (1H, multiplen), 5,21, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 14,7 Hz), 5,74 (1H, dublett, J= 1,4 Hz), 7,27, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,62, 8,22 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz). 80. példa 3 - Hidroxi - henzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilit] - észter 50,4 g 3 - hidroxi - benzoesav 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 24,85 g imidazolt, majd 100 g difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - kloridot - adtunk. A rcakcióelegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, ulána pedig megosztottuk etilacetát és hideg víz között. A szerves fázist vízzel, vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott fehér szilárd anyagot vízmentes kloroformban szuszpendáltuk, és szűrtük. Ilyen módon 72 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spcktrum (d,,-acélon) dclta-crlékek: 1,18 (9H, szingulett), 6,8-7,9 (14H, multiplen), 8,7 (1H, széles szingulett). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
