197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197 014 4 az esetben, ha a (IV) általános képletü vegyület pentaíluor - feniltio - karbonil - észlcrcsoportot tartalmaz, kívánt esetben használhatunk ugyan fémsót, az elért előny azonban nem túlságosan nagy. Más (IV) általános képletü vegyületcknél viszont, ahol X jelentése kénatom, a (111) általános képletü aminnal fémsó jelenlétében kivitelezett reakció lényegesen jobb kitermelést ad. A (IV) általános képletü vegyületek előnye a többi (II) általános képletü vcgyülcttcl szemben az, hogy a- COXR4 általános képletü aktivált karbonsavcsoportot a reakciósor egy korai szakaszában bevihetjük már a molekulába, amint azt az A. reakcióvázlat szemlélteti. A többi (II) általános képletü aktivált karbonsav előállításához egy különálló aktiváló lépésre is szükség van, amint az a B. rcakcióvázlat mutatja, ahol az (V) általános képletü szabad karbonsavon keresztül kell a vegyüleleket előállítani. Az (V) általános képletben R jelentése a fenti. A szintézis során egy szabad karbonsavcsoportot [(V) általános képletben] amidcsoporttá [az (I) általános képletben] alakítunk. A közbenső terméket, amely a (II) általános képletü aktivált vegyület, külön rcakciólépésbcn állíthatjuk elő, és kívánt esetben elkülöníthetjük, vagy in situ alakíthatjuk át az (1) általános képletü vegyületté. Karbonsavcsoport átalakítása amidcsoporttá jól ismert a kémiában, és igen sokféle reagens és módszer áll a szakember rendelkezésére. Általában a reagensekkel a szabad karbonsavcsoportot aktivált származékká alakítjuk át, majd ezt a származékot aminnal reagáltatjuk. A, karbonsavcsoportot például az alábbi átalakításokkal aktiválhatjuk: (i) aktivált észterré, így fenilészterré alakítjuk például biszfenil-karbonát alkalmazásával; (ii) foszforossav- vagy foszforsav-észterré vagy foszforsavanhidriddé alakítjuk például foszfinil-halogenid vagy foszforil-halogenid alkalmazásával; (iii) karbonsavanhidriddé, előnyösen vegyes anhidriddé alakítjuk, például savklorid vagy savbromid, így pivaloil-bromid, karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid vagy I - (3 - dimctil - amino - propil) - 3 - etil- karbodiimid, vagy klór - hangyasav - észter alkalmazásával ; (iv) imidazoliddé alakítjuk például N,N’ - karbonil- diimidazol alkalmazásával; (v) savkloriddá alakítjuk például tionilklorid segítségével; vagy (vi) O - acil - karbamíddá alakítjuk például egy fentebb leírt karbodiimid alkalmazásával, és kívánt esetben az O - acil - karbamidot aktív észterré, így I- hidroxi - benzotriazollal vagy N - hidroxi - szukcinimiddel képezett észterré alakítjuk. A fenti módszerek csak a technika állásából vett példák, és nem jelentenek kimerítő felsorolást. A további információkat illetően lásd az alábbi publikációkat: M. Bodanszky, Y. S. Klausner és M. A. Ondetti, „Peptide Synthesis”, J. Wiley and Sons, New York, 1976 és N. F. Norton, Organic Reactions, 12, 157 (1962). A karbonsavcsoport amiddá alakítására szolgáló némelyik eljárás rendkívül enyhe reakciókörülményeket alkalmaz, és ezért alkalmas egy karbonsavcsoportot tartalmazó pencm vegyüld amidcsoportot tartalmazó penem vegyületté történő átalakítására, anél! kül, hogy a molekula bármelyik másik része károsodna. Ezért példát' az (V) általános képletü karbonsav közömbös oldószerrel, így diklór-metánnal, acetonitrillel vagy (etrahidrofuránnu! készült oldatát egy karbodiimiddel, így diciklo-hexil-karbodiimiddel és 1 - hidroxi - benzotriazollal kezelhetjük —40 és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 °C között. Ilyen módon a benzotriazol - 1 - il - észtert kapjuk. Az (V) általános képletü karbonsavból előállított (II) általános képletü aktivált pencm vegyiilctet in situ rcagáltathatjuk a (III) általános képletü aminnal az (I) általános képletü vegyületté vagy annak észterévé. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy a (II) általános képletü aktivált penem vegyületet először elkülönítjük és tisztítjuk, majd ezt követően reagáltatjuk az aminnal. Mindkét esetben az aktivált pencm vegyület és a (III) általános képletü amin reakcióját előnyösen - 40^ és + 40 °C között, célszerűen 0 és 20 °C között folytatjuk le. Sokféle oldószert alkalmazhatunk, feltéve, hogy az oldószer maga nem lép reakcióba egyik reagenssel vagy közbenső termékkel sem. Ezért gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószerrendszer használata, amely gyakorlatilag vízmentes. A (11) vagy (IV) általános képletü vegyidéiből előállított (la) általános képletü észtert a megfelelő (I) általános képletü szabad karbonsavvá alakíthatjuk. Másmilyen észter/só átalakításokat is elvégezhetünk, amint arra fentebb utaltunk. Amint arra már rámutattunk, az (I) általános képletű vegyület 2-es helyzetű karboxilcsoportjának valamely észterét is előállíthatjuk, azaz az (la) általános képletü vegyületet. Előnyösen olyan (fa) általános képletü észtert állítunk elő, amely hidrolízissel, fotolízissel, redukcióval vagy az észteráz enzim segítségével a szabad karbonsavvá alakítható. Ilyen észterek például a legfeljebb összesen 20 szénatomos, helyettesítetlen vagy helyettesített alifás alkoholokkal vagy fenolokkal képzett észterek. A - COORx általános képletü észterezett karboxilcsoportban az R, csoport például egyenes vagy elágazó láncú, helyettesített vagy hclyctlesítctlen alkil-, alkcnil- vagy alkinilcsoport, amely legfeljebb 18 szénatomos, előnyösen legfeljebb 8 szénatomos, különösen előnyösen legfeljebb 4 szénatomos, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek.-butil-, izobutil-, tcrc.-bulil-, n-pcntil-, n-hexil-, allil- vagy vinilcsoport. Ha Rx jelentése egy alifás csoport, különösen metilvagy ctilcsoport, helyettesített is lehet, például aciloxicsoportlal (ezzel kapcsolatosan további részleteket a leírás egy későbbi részén közlünk); amino - alkanoiloxi - csoporttal; adott esetben helyettesített 2 - amino - csoporttal; vagy egy vagy több, helyettesítetlen vagy helyettesített rendcsoporttal. A fenilcsoport, amely akár mint fenol, akár mint egy alifás csoport szubsztituensc van jelen, egy vagy több szubsztitucnssc! lehel helyettesítve, ahol a szubsztituens előnyösen nitrocsoport vagy halogénatom. A fenilcsoporttal helyettesített alifás csoport például benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport. Amint arra fentebb már utaltunk, az észtercsoport előnyösen olyan, amely hidrolízissel, fotolízisscl, redukcióval vagy enzim behatására eltávolítható. E módszerek közül kettőt vagy többet is alkalmazhatunk, például redukciót, majd utána hidrolízist. Az 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
