197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197 014 6 olyan Rx csoport, amely könnyen eltávolithaló a molekula többi részének károsodása nélkül, különösen előnyös mint karboxilcsoportot védő csoport. Redukcióval könnyen elhasítható észterek például a következők: fenilcsoporttal helyettesített mctilészler, amely lehet szubszlituálatlan vagy szubsztituált, például benzil-, p - nitro - henzil-, benzhidril- vagy tritilészlcr. Egy észtert, például egy fenilcsoporttal helyettesített metilésztert, így egy p - nitro - benzil - észtert hidrogén és fém katalizátor alkalmazásával redukálhatunk. A Tém katalizátor például egy nemesfém katalizátor, így platina, palládium vagy ródium, amely hordozón, például aktív szénen vagy szilikagélen helyezkedhet el. Úgy is eljárhatunk, hogy a p - nitro - benzil - észtert kétlépéses módszerrel alakítjuk át a megfelelő szabad karbonsavvá: a nitrocsoportot először redukáljuk, majd hidrolízist végzünk. A nitrocsoportot redukálhatjuk katalitikus hidrogénczéssel, katalizátorként plalina/szén vagy palládium/szén katalizátort használva, vagy fémes rcdukálószerrel, például cinkkel ecetsavban. További fémes redukálószerek a következők: alumínium-amalgám vagy vas és ammónium-klorid, lásd például az 1 582 960 sz. nagy-brilanniai szabadalmi leírást. A nitrocsoport redukciója után hidrolízist végzünk. Ez történhet in situ a nitrocsoport redukciója alatt vagy pedig a redukció után, savval vagy bázissal. Az o-nitro-benzil-észtert fotolízissel alakíthatjuk a megfelelő szabad karbonsavvá. Egyes észtercsoportokat bázissal végzett hidrolízissel hasíthatunk le. Ilyenek az acetil-metil-és az acetoxi- metil - észtercsoportok. Olyan észterező csoportot is használhatunk, amely fiziológiai körülmények között távolítható el, azaz az észterező csoport in vivo lehasítható, és ekkor a szabad karbonsav vagy annak sója képződik. Ilyenek például az aciloxi-metil- és az aciloxi - etil - észterek, így az acctoxi - metil-, I’ - acetoxi- etil- vagy pivaloiloxi - metil - észter; az 5 - metil - dioxalen - 2 - on - 4 - il - metil - észter; az amino - alkanoiloxi - metil - észter, így a gliciloxi - metil-, L - valiloxi - metil- vagy L - leuciloxi - metil - észter; ftalidilészter; 1’ - (aíkoxi - karboniloxi) - etil - észter, így T - (metoxí - karboniloxi) - etil- vagy T - (etoxi- karboniloxi) - etil - észter; adott esetben helyettesitett 2 - amino - etil - észter, így 2 - (dictil-amino) - clilvagy 2 - (1 - morfolino) - etil - észter; ahol az acil- és az alkanoilcsoportok 2-12 szénatomosak. Előnyös észterek a következők: p - nitro - benzil-, ftalidil-, pivaloiloxi - metil-, etoxi - karboniloxi - metil-, 5 - metil - dioxalen - 2 - on - 4 - il - metil-, acctil-mctil-, acctoxi-mclil-, T - acetoxi - etil-, 1’ - acetil - etil- vagy I ’ - (etoxi - karboniloxi) - etil - észter. Az (I) általános képletü vegyület vagy bármelyik más, itt leírt szabad karbonsav észterét úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szabad karbonsavat egy alkohollal, fenollal vagy ezek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között vitclezzük ki, hogy elkerüljük a gyürürendszer elhasadását. Például semleges vagy enyhén savas vagy enyhén bázikus reakciókörülményeket alkalmazunk -70 és +35 °C közötti hőmérsékleten. Az alkohollal képzett észtert úgy is előállíthatjuk, hogy az alkoholnak valamelyik reakcióképcs származékát, például halogcnidjét, igy kloridját, bromidját vagy jodidját, vagy egy szulfonil-származékát, így a mezil- vagy tozilészterét a karbonsav sójával, így rgy alkálifém- vagy alkáli földfémsójával, például litis: n-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumsójával vagy egy ammóniumsójával, így trictil-ammóniumsr ’ával reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen egy hely. Késijeit szulfoxidot vagy amidol, például dimclilszulfoxi- Jot, dimelilformamidot vagy hcxametil - foszforsav - ‘riamidot használunk. Az észtert úgy is előállíthatjuk, hogy a karbonsavat az alkohollal vagy a fenollal kondenzálószer, például diciklohcxil-karbodiimid jecnlélébcn reagáltatjuk. A 2-cs helyzetű szabad és észlcrezctt karbonsavcsoporttal kapcsolatban fentebb kifejtettek azokra a szabad és észterezett karbonsavcsoportokra is vonatkoznak, amelyek R1 szubsztituensként vagy az R1 'zubsztiluens részeként vannak jelen. Amint arra fentebb már utaltunk, az (I) általános Képletü vegyület 8-as helyzetű hidroxilcsoportját is sztcrezheljük. Előnyösen olyan észlercsoportot alakítunk ki, amely in vivo eltávolíthaló, azaz olyan észtercsoportot, amely fiziológiai körülmények között eltávolítható, és a szabad hidroxilcsoport képződik. Alkalmas észterező csoportok erre a célra például az R,CO- általános képletü csoportok, ahol R, jelentése I idrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, célszerűen metil-, etilvagy tercier - butil - csoport. Különösen előnyösen, Rx jelentése metilcsoport. A vegyületben a 8-as helyzetű észtercsoport lehet az egyetlen észtercsoport, vagy ez a 2-es helyzetű karbonsavésztercsoport és/vagy R1 helyén vagy R1 részeként jelenlevő karbonsavésztercsoport mellett lehet jelen. A 8-as helyzetű hidroxilcsoportot szerves savval reagáltatva, önmagában ismert módon alakíthatjuk észterré. Célszerűen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletü vegyülctet vagy annak (la) általános képlctü észterét egy aktivált savszármazékkal, például savanhidriddel reagáltatjuk. Ebben az esetben a reagiltatást előnyösen katalizátor, például 4 - (dimetil - amino) - piridin - jelenlétében folytatjuk le. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek és ezeknek a 2-es helyzetű karboxilcsoporton észtc rezett származékai, ha észterczett 8-as helyzetű hidroxilcsoporttal rendelkeznek, anlibaktcriális és/vagy béta - laktamáz - gátló tulajdonságúnk, különösen annak következtében, hogy a 8-as helyzetű észtercsoport észteráz enzimekkel in vivo elhasitható. Emellett a 8-as helyzetű hidroxilcsoport észterezése fokozza a felszívódás mértékét orális beadás esetén. A találmány értelmében a sóképzésre alkalmas csoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületek sóit is előállíthatjuk. A sók célszerűen fiziológiailag elviselhető sók, például alkálifém- vagy alkáli föld fémsók, így nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók és szerves aminokkai képezett sók. Az (I) általános képletü szabad karbonsav sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad karbonsavat a megfelelő bázissal reagáltatjuk oldószerben, célszerűen olyan körülmények között, amikor a képződő só kiválik. Előnyös bázis a sóképzéshez a 2 - etil - hexánsav - káliumsó. Észterből úgy állíthatunk elő közvetlenül sót, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
