197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

37

197 014

38

(3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,93 (1H, kettős dublett, J = 1,1 Hz és 5,8 Hz), 4,18-4,27 (1H, multiplctt), 4,60 (2H, széles szingulett), 5,69 (1H, dublett, J= 1,1 Hz), 7,29, 7,81 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,38-7,48 (IH, multiplett), 7,76-7,87 (1H, multiplen), 8,36-8,55 (2H, multiplctt),

67. példa

5(R),6(S) - [l(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - 2 - imidazol -4(5) - il - etil - karbamoil)- fenoxij - 7 - oxo - 4 - tia- 1 - azabiciklo] 3.2 0]hept - 2 - én - karbonsav - (4

- nitro - benzil) - észter

125 pl trietilamint adtunk 5(R),6(S) - [ 1 (R) - hidroxi

- etil] - 3 - [4 - (4 - klór - feniltio - karbonil) - fenoxi]

- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 86 mg ezüst- trifluor - metánszulfonát, 82 mg hisztamin-dihidrokloríd és vízmentes dimetílformamid elegyéhez, keverés közben. A reakcióelegyet fénytől védve addig kevertük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció végét nem jelezte. Ekkor vizet és etilacetálot adtunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztottuk, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és metanol elegyeit használva. így 117 mg cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyag alakjában.

Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm>5- érlék: 1780 cm-1.

MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:

1,17 (3H, dublett, J - 7,3 Hz), 3,00-3,19 (2H, multiplen), 3,45 — 3,65 (2H, multiplen), 3,91 (1H, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,0 Hz), 3,97 —4,08 (IH, multiplen), 5,28, 5,40 (2H, AB kvartett, J-14,0 Hz), 5,78 (1H, dublett, J= 1,2 Hz), 7,24-7,75 (9H, multiplen),

7,80 — 8,19 (2H, multiplen), 8,65 (1H, széles triplett, J = 4 Hz).

68. példa

5(R),6(S) - [l(R) - Hidroxi - etil] -3 - (4 - (N - 2 - imidazol - 4(5) - il - etil - karbamoil)

- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó

Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 67. példa szerint előállított 117 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 20,2 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 57 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmaxérték: 1768 cm"1.

MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 2,85 - 3,00 (2H, multiplen), 3,57-3,70 (2H, multiplett), 3,95 (1H, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 6,0 Hz), 4,20 - 4,30 (1H, multiplett), 5,71 (1H, dublett, J — 1,2 Hz), 7,01 (1H, szingulett), 7,27 7,69 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, multiplctt).

5(R),6(S) - f l(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - metoxi - karbonil - metil - karbamoil) - fér oxi]- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azahiciklof'3.2.0] kept- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter

Hasonló módon jártunk el, mint a 67. példában, azonban 152 mg 5(R),6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 3

- [4 - (4 - klór - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 7 - oxo

- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert (amelyet az 53. példa szerint állítottunk elő), 95,6 mg ezüst - trifluor- melánszulfonátot, 62,3 mg glicin - metil - észter - hidrokloridot és 69 pl trietilamint alkalmaztunk. így 60 mg cim szerinti vegyületet állítottunk elő. !nfravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-érték: 1787 cm-1.

MMR-spektrum (d(,-accton) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3.69 (311, szingulett), 3,91 (1H, kettős dublett, J = 1,5 Hz és 6,2 Hz), 4,12 (2H, dublett, J = 5,9 Hz), 4,10-4,25 (1H, multiplett), 5,27, 5,43 ;2H, AB kvartett, J = 14,1 Hz), 5,85 (1H, dublett, J = 1,5 Hz). 7,36. 7,98 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7, 65,

8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 8,13 (1H, szeles szingulett).

69. példa

70. példa

5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - metoxi - karbonil - metil - karbamoil) - fenoxi]- 7 - oxo - 4 - tin - I - azabicikio]3.2.0J/tepf - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó

Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 69. példa szerint előállított 60 mg megfelelő 4 - nilro - benzil - észtert es 10,8 mg káliumhidrogénkarbonátot használtunk. így 35 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„érték: 1775 cm-1.

MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,79 (3H, szingulett), 3,96 (1H, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,0 Hz), 4,19 (2H, szingulett), 4,15-4,34 (IH. nuilliplclt), 5,72 (1H, dublett, J= 1,2 Hz), 7,32, 7,85 (411, AA’BB', J = 8,8 Hz).

71. példa

5(R),6(S) - [I(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N

- 4 - nitrobenziloxi - karbonil - metil - karbamoil)- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia- I - azabicikio]3.2.0 jbept - 2 - én - 2 - karbonsav

- (4 - nitro - benzil) - észter

A. módszer

i

Hasonló módon jártunk el, mint az 61. példában,» azonban 100 mg 5(R),6(S) - ]1(R) - hidroxi - etil] - 3- [4 - (4 - metoxi - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 7 - oxo- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 63 mg ezüst

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20