197014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 197 014 2 A találmány tárgya eljárás új 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vcgyülctck antibakteriális aktivitással és/vagy béta - laktamáz - gátló és/vagy inaktiváló aktivitással rendelkeznek. A 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én az (A) képlettel jellemezhető; a 6-os helyzetben alifás oldalláncot tartalmazó származékai pedig a (B) képlettel írhatók le. Másmilyen nómenklatúra szerinti az (A) kóplelü gyürűrendszer neve „penem”. Az ebben az cselben alkalmazandó gyürűszámozást a (C) képletnél mutatjuk be. Ha 6-os helyzetben alifás oldallánc kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, a számozást a (D) képlet szemlélteti. A 2 102 798 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet olyan 7 - oxo -4 - tia - 1 - azabicikio[3.2.0]hept - 2 - ért - származékokat, amelyek a 3-heIyzetbenfenoxi-szubsztituenst tartalmaznak, mimellett e szubsztituens fenilcsoportja egyebek között- CONH-alkil csoporttal lehet helyettesítve. Ez utóbbi szubsztituens alkilcsoportja azonban az idézett leírásban ismertetett vcgyülctck egyikében sincs helyettesítve és a leírás semmilyen utalást sem tartalmaz arra, hogy helyettesítve lehetne. A jelen találmány értelmében olyan (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R1 jelentése 1 — 5 szénalomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely fcnilcsoporttal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttai, nitro - fenil - (1 -4 szénatomos) - alkil- csoporttal, (1-4 szénatomos) - alkil - karbonil - csoporttal, 1 - 4 szénatomos alkil - oxi- vagy alkil - tio- csoporttal, hidroxilcsoporttal, szulfamoilcsoporttal, 1 —4 szénatomos alkil - szulfinil- vagy alkil - szulfonil- csoporttal, aminocsoporttal, di - (I -4 szénatomos)- alkil - amino - csoporttal, 2 — 5 szénatomos alkanoil- amino - csoporttal, hidroxi - amino - karbonil - csoporttal, karboxil - amino - csoporttal, karboxi - (1 — 2 - szénatomos)alkil - amino - csoporttal, karbamoil - csoporttal, karboxi - (1 -2 szénatomos)alkil - amino - karbonil - csoporttal, karbamoil - (1 - 2 szénatomos)alkil - amino - karbamoil - csoporttal, és/vagy N - (1 — 4 szénatomos alkil) - formamidino - csoporttal vagy egy- vagy kétszeresen helyettesítve, szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehelnek. Ezen túlmenően, ha az R1 csoportot helyettesítő szubsztituensnek magának is egynél több helyettesítője van, akkor c helyettesítők szintén azonosak vagy különbözőek lehelnek. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületek 8-as helyzetű hidroxilcsoportjának az észterezett származékait is előállíthatjuk. Ez a hidroxilcsoport alkanoiloxicsoporttal lehet észterezve, ahol az alkanoilcsoport 1-4 szénatomos. Egymástól függetlenül jelen lehetnek a 8-as és 2-es helyzetű észtercsoportok. A találmány értelmében az (I) általános képletü vegyületek sóit is előállíthatjuk, különösen a fiziológiailag elviselhető sókat. A sót kialakíthatjuk a 2-es helyzetű karboxilcsoportnál vagy bármilyen más jelenlevő, savas vagy bázikus csoportnál. Továbbá, ha a vegyület mind savas, mind bázikus csoportot tartalmaz, akkor az (1) általános kcplctű vegyület ikkerionos alakban lehet jelen. Az 5-ös, 6-os és 8-as helyzetű gyürűtag sztereokonfigurációja az (I) általános képletben egymástól függetlenül R vagy S lehet (ezek definíciója a Cahn - Ingold - Prelog - féle nómcnklalúrarcndszcr szerinti). Előnyösen az 5-ös helyzetű szénatom konfigurációja R, a 6-os helyzetűé S, a 8-as helyzetűé pedig R. A találmány értelmében tehát az (I) általános képletű vegyületet vagy észterét vagy sóját állítjuk elő oly módon, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoportot védő csoport, R3 jelentése — COXR4 képletü csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy helyettesített lehet, ahol a szubsztituens halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy alkoxiesoport lehet, X jelentése oxigén- vagy kénalom, egy (111) általános képletü aminnal — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk, és a keletkezett (la) általános képletü vegyület - ahol R1 jelentése a fenti, R jelentése a karboxilcsoportot védő csoport — védőcsoportját lehasítjuk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet bázissal való rcagáltatás útján a karboxilcsoporton képezett sóvá alakítunk; A (II) általános képlet az R3 jelentésének megfelelően (IV) általános képletként is felírható; R4 jelentése előnyösen fenilcsoport, amely egy vagy több klórés/vagy fluoratommal helyettesített. Ha X jelentése kénatom vagy oxigénatom, akkor R4 jelentése előnyösen pentafluor - fenil - csoport, és ha X jelentése kénalom, akkor R4 jelentése különösen előnyösen 4 - klór - fenil- vagy 2,4,5 - triklór - fenil - csoport is lehet. A (IV) általános képletü vegyület és a (III) általános képletü amin reakcióját előnyösen —40 és +40°C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatást sokféle oldószerben folytathatjuk le, feltéve, hogy a kiválasztott oldószer nem lép reakcióba egyik reagenssel vagy közbenső termékkel sem. Ezért gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószcreicgy alkalmazása, amely gyakorlatilag vízmentes. Célszerű oldószer például a dimetil-formamid és az acetonitril. A (III) általános képletü amin és a (IV) általános képletü vegyület reakcióját valamely fémsó jelenlétében végezhetjük, előnyösen az elemek periódusos rendszerének IB, IIB és VIII. csoportjába tartozó valamelyik fém sója jelenlétében [vö. E. Cartmell és G. W. A. Fowlcs, Valency and Molecular Structure, Butlcrworlhs, 1966]. Ilyen íemsó például a réz, rádium, higany, cink, kadmium vagy különösen az ezüst valamely sója. Ez a só például szerves vagy szervetlen savval, így perklórsawal, tetrafluoro - bórsavval, ecetsavval, trifluor - metánszulfonsavval, trifluor - ecetsavval vagy imidazollul képzett só. Előnyös sók a következők: ezüst-acetát, ezüst - trifluor - acetát, ezüst - trifluor - metánszulfonát és ezüstimidazolid. Az, hogy milyen mértékű előny származik a fémsó jelenlétéből a (III) általános képletü amin és a (IV) általános képletü vegyület reakciójánál, a (IV) általános képletü vegyület — COXR4 általános képletü csoportjának reakcióképességétől függ. Ezt empirikusan határozhatjuk meg. Például általában nincs jelentősebb előny akkor, ha X jelentése oxigénatom. Abban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
