197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
9 197 01: 10 zidim, cefuroxim, cefmetazol, cefotaxim, ceftriaxon és más ismert cefalosporinszármazékok, amelyek mindegyike „pro-drug" formában is alkalmazható. A találmány szerinti vcgyülclckkel együttesen adagolható penicillinektől és cefalosporinoktól különböző ß-laktüm antibiotikumok például az aztreonam, latamoxef (kereskedelmi neve Moxalactam) és más P-laktám antibiotikumok, amelyek mindegyike „prodrug” alakban is alkalmazható. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható egyes penicillinek és cefalosporinok esetleg alkalmatlanok lehetnek orális adagolásra: ebben az esetben a készitménynek parenterális vagy helyi adagolásra alkalmasnak kell lennie. A találmány szerinti vegyületekkel együttesen különösen előnyösen adagolható penicillinek például az ampícillin, amoxycillin, carbcnicillin, piperacillin, azlocillin, mezlocillin és a ticarcillin. Ezek a penicillinek gyógyászati szempontból alkalmas sóik alakjában, például nátriumsóik alakjában alkalmazhatók. Az ampicillin és az amoxycillin ikerionos alakjuk finom eloszlású részecskéinek formájában (általában mint ampicillin-trihidrát vagy amoxycillin-trihidrát) befecskendezésre vagy infúzióra alkalmas szuszpenzióként alkalmazhatók, például ugyanolyan módon, mintahogyan a fentiekben a találmány szerinti vegyületek esetére leírtuk. Az amoxycillin — például nátriumsója vagy trihidrátja alakjában — különösen előnyösen alkalmazható a találmány szerinti szinergetikus hatású készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületekkel együttesen különösen előnyösen adagolható cefalosporinok például a cefaloridin, cefoperazon és cefazolin, amelyek gyógyászati szempontból alkalmas sóik, például nátriumsóik alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek a beteg számára antibaktcriálisan hatásos mennyiségben adagolhatok; vagy abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületet egy penicillin- vagy cefalosporinszármazékkal vagy más p-laktám antibiotikummal társítva alkalmazzuk, akkor a szinergetikus hatás szempontjából hatásos mennyiségben alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek célszerű adagja a beteg számára naponta 0,7-50 mg/testsúly-kg (a következőkben ezt rövidség okából mg/kg-val jelöljük). Megközelítőleg 70 kg testsúlyú felnőtt egyén számára naponta 50-3000 mg, előnyösen 100- 1000 mg találmány szerinti vegyület adagolható, előnyösen 2-4 adagra elosztva. A klinikai gyakorlattal megegyezően azonban ennél magasabb vagy alacsonyabb adagok is alkalmazhatók. Ha a találmány szerinti készítményeket az adagolási egység alakjában alkalmazzuk, akkor minden egyes adagolási egység célszerűen 25— 1000 mg, előnyösen 50-500 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazhat: például minden egyes adagolási egység 62,5, 100, 125, 150, 200 vagy 250 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazhat. Ha a találmány szerinti vegyületeket penicillinvagy cefalosporinszármazékkal vagy más p-laktám antibiotikummal társítva adagoljuk, akkor a találmány szerinti vegyület aránya a más P-laktám antibiotikumokhoz viszonyítva széles határok között váltakozhat: például 100 : 1-től I : 100-ig, közelebbről például 2 : 1-től 1 : 30-ig terjedhet. Egy szinergetikus hatású találmány szerinti készít- i cnybcn a penicillin- vagy ccfalosporinszármazék í gy más P-laktám antibiotikum mennyisége normá! s körülmények között megközelítőleg hasonló lehet ai'hoz a mennyiséghez, amelyet általában önmagában ali tlmazunk: így például körülbelül 50 mg-tól előnyösen körülbelül 62,5 mg-tól körülbelül 3000 mg-ig terjeáő mennyiségben, szokásosan körülbelül 125, 250, 500 vagy 1000 mg mennyiségben van jelen az adagolási egységben. Különösen előnyös például egy olyan találmány szerinti készítmény, amely adagolási egységenként 150- 1000 mg, előnyösen 200-700 mg amoxycillint vagy ampicillint vagy ezek valamilyen „pro-drug” alakját 5-500 mg, előnyösen 20-250 mg találmány szerinti vcgyiilcttcl összekeverve tartalmaz. Egy ilyen készítményben az amoxycillint célszerűen trihidrátja vagy nátriumsója alakjában alkalmazhatjuk; az ampicillin előnyösen ampicillin-trihidrát, ampicillinanhidrát, nátrium-ampicillin, hetacillin, pivampicillin-hidroklorid, bacampiciilin-hidroklorid vagy talampicillin-hidroklorid alakjában alkalmazható; a találmány szerinti vegyület legelőnyösebben kristályos alakban alkalmazható. Egy ilyen készítmény orális vagy parenterális célra alkalmas formában lehet, kivéve azt az esetet, ha a készítmény az ampicillin vagy amoxycillin in vivo körülmények között hidrolízisre hajlamos észterét tartalmazza, mert ebben az esetben a készítmény általában nem alkalmas parenterális adagolásra. Különösen előnyös például egy olyan találmány szerinti készítmény is, amely adagolási egységenként 200 — 2000 mg carbenicillint vagy ticarcillint vagy ezek valamilyen „pro-drug” alakját tartalmazza 5 - 500, előnyösen 25 - 250 mg találmány szerinti vegyülettel együttesen. Egy ilyen készítményben a car benicillin vagy ticarcillin legelőnyösebben dinátriumsója alakjában, a találmány szerinti készítmény pedig kristályos alakban alkalmazható. Ha ez a készítmény a carbenicillin vagy ticarcillin dinátriumsóját tartalmazza, akkor legelőnyösebben parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerformában használható. A találmány szerinti eljárást az alábbi műveletekben és példákban részletesen ismertetjük. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor az összes hőmérséklet-értékek Celsius-fokot jelentenek, és az összes százalékos értékek súlyszázalékban értendők. A „Biogel” kereskedelmileg védjegyzett elnevezés. 1(a) műveld 1 - (tercier - Butil - dimetil - szilit) - 3 - [hidroxi - (5 - izotiazolil) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on f (2) számú termék j előállítása 0,73 ml, 1,64 mólos hexános n - butil - lítium - oldatot 0,17 ml diizopropil - amin 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk — 30 °C hőmérsékleten argonatmoszférában, utána az oldatot 10 percig - 30 °C-on keverjük, majd 459 mg 1 - (tercier - butil - dimetil - szilil) - 4 - tritil - tio - azetidin - 2 - on[a továbbiakban (1) számú termék] (a 2 042 515 A számú nagybritanniai közrebocsátási irat szerint állítottuk elő) 4 ml száraz tetrahidrofuránnal készült 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
