197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására

11

oldatát adjuk hozzá — 76 °C hőmérsékleten. Az oldatot 15 percig -76°C-on tovább keverjük, s utána 1 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 135 mg 5 - forrnil- izotiazolt (M.P.L. Caton és munkatársai: J. Chcm. Soc. 1964, 446) adunk hozzá. Az oldatot 20 percig

— 76 °C-on keverjük, majd 5 ml telített ammóniumklorid oldattal kezeljük, és hőmérsékletét 0 °C-ra hagyjuk melegedni. Ekkor az elegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd rendre mossuk 5 ml konyhasóoldattal, 5 ml hígított nátrium - hidrogén - szulfit oldattal és ismét 3 x 5 ml konyhasóoldattal. Eluálószcrként etil-acetát és hexán clegyeit alkalmazva két frakciót kapunk. A kevésbé poláris frakció a cím szerinti termék transz-izomer („A” izomer) és cisz-izomer („B” izomer) alakját 3 : 1 arányban tartalmazza, hozama 112 mg, szilárd anyag.

vm„ (CHC13)3600 — 3100, 1745 cm'1;

5ppm (CDC13) 0,91 és 0,99 (9H, mindegyik s, 3 : 1 arányban), 1,60 — 2,10 1H, (széles jel, kicserélhető DzO-val) 3,35 — 3,56 (1,25H, m), 4,06 (0.75H, d, J3Hz),

4,57 (0,75H, d, J2Hz), 4,88 (0.25H, d, J5Hz), 7,00- 7,60 (16H, m), 8,29 (IH, d, J21 íz), azonban mindkét Mc3Si jelet elfedi a TMS jel.

A polárisabb frakció a cím szerinti (2) jelű azetidinon transz-izomerjét („C” izomer) tartalmazza, a hozam 144 mg, szilárd anyag, op.: 183— 184 °C (etilacctát és hexán elegyéből való átkrislályosítás után prizmák alakjában válik ki). vmai(CDCl3) 3600-3100, 1735 cm"1;

Sppm (CDCI3) 0,81 (9H, s), 2,70-3,10 (IH, széles jel kicserélhető D20-val), 3,70 (1H, dd, J7 és 2Hz), 4,10 (1H, m, d-tá alakul, J7Hz D20-val kicserélve), 6,81 széles (1H, s), 7,20-7,50 (15H, m), 8,22 (IH, d, J 2Hz) azonban mindkét Me2- Si jelet elfedi a TMS jele.

Elemzés: C32H36N202S2Si

számított: C 67,1; H 6,3; N 4,9; S 11,2%.

talált: C 67,1; H6,3; N 4,9; S 11,2%.

1(b) művelet

(3RS.4SR) - 3 - [Hidroxi - (5 - izotiazolíl) - metil]

- 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [ (3) számú . termék} előállítása

Az 1 (a) művelet szerint kapott 86 mg C izomer (2) számú transz-azetidinont 1 ml metanol és 1 ml diklórmetán elegyében oldjuk, -20 'C-ra hütjük, és 0,2 ml metanolban oldott 9 mg vízmentes kálium-fluoridot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át - 20 "C-on keverjük, és utána 20 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ekkor 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 2 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra etil-acetát és hexán elegyeit használjuk. így 67 mg hozammal, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti (3) számú terméket, op.t 197- 198 'C (etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után).

vm„ (CDCI3) 3600 - 3100, 1760 cm'1;

8ppm (CDClj) 3,61 (1H, dd, J2,8 és 2,8 Hz), 3,89 széles, (1H, d, J4,4Hz, D20-val cserélhető). 4,22 (IH, s), 4,47 (IH, d, J2,8Hz), 5,5 szeles (IH, széles jel, d-tá alakul, D2O val cserélve J2,8Hz), 7,16—7,37 (16H, M), 8,60 (IH, d, Jl,7Hz).

Elemzés: C26H22N202S2

számított: C 68,1; H 4,8; N 6,1; S 14,0%.

talált: C 68,3; H 4,9; H 4,9; S 6,2%.

3 12

1(c) művelet

(3RS,4SR) - 3 - [Acetoxi - (5 - izotiazolíl) - metil] - 4 - tritil - tio - azetidin - 2 - on) [(4) számú termék] előállítása

56 mg fenti 1(b) művelet szerint kapott (3) számú alkoholt 2 ml diklór-metánban oldunk, jégfürdőben lehűtjük, 15 mg trietil-amint, 1,5 mg 4 - (dimetil - amino) - piridint és 15 mg ecetsavanhidridet adunk hozzá, a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és az elegyet 30 percig keverjük. Ekkor 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, cs rendre 1 ml 5%-os citromsavoldattal, 1 ml sóoldatlal, I ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva szilárd formában 40 mg cím szerinti acctátot kapunk, amely etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva romboidokban krostályosodik, op.: 167— 168 °C. vm„ (CDCI3) 3380, 1775 cm'1; őppm (CDCI3) 2,10 (3H, s), 3,66 (IH, dd, J5 és 3Hz, további enyhe csatolással), 4,41 (d, J3Hz) és 4,15 - 4,65 (széles jel) együttesen 2H, 5,54 (IH, d, J5Hz), 7,20-7,60 (16H, m), 8,51 (IH, d, J2Hz).

Elemzés: C28H24N203S

számított: C 67,2; H 4,8; N 5,6; S 12,8%

talált: C 67,0; H 4,8; N 5,6; S 12,4%.

1(d) művelet

(3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (5 - izotiazolíl) - metil] -}-[]- (4 - nitro - benzil) - oxi - karbonil - 1 - (trifenil - foszforanilidén) - metil] - 4 - (tritil - tio - azetidin - 2 - on [(7) számú termék] előállítása

Az 1(c) műveletből származó 4,63 g (4) jelű azetidinont 2,32 g 4 - (nitro - benzil) - glioxilát - monohidráttal 100 ml benzolban oldva visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s közben a képződő vizet azeotróposan eltávolítjuk (ehhez 4A jelzésű molekulaszitát tartalmazó Dcan-Stark készüléket használunk). Egy óra forralás után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 94 mg trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, s utána bepároljuk. így a nyers hidroxi-észtert kapjuk [a továbbiakban (5) számú termék] amorf szilárd anyag alakjában, vm„ (CDClj) 3600-3100, 1770, 1750 cm"1.

Az (5) számú nyers hidroxi-észtert 100 ml száraz

97 01

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7