197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
7 197 013 8 nenst tartalmazza, amint ezt az alábbiakban részletezzük. A találmány szerinti vegyülcleket célszerűen lényegében tiszta formában, például legalább 50 %-os tisztasággal, előnyösen legalább 75 %-os tisztasággal, még előnyösebben legalább 95 %-os tisztasággal, és különösen előnyösen legalább 98 %-os tisztasággal állítjuk elő (itt az összes százalékos értékek tömeg/ tömegszázalékot jelentenek). Egy szennyezett vagy kevéssé tiszta találmány szerinti vegyület felhasználható például ugyanazon vegyület tisztább alakjában az előállítására vagy egy közeli rokonvegyület (például a megfelelő só, észter vagy szabad sav) előállítására, amely gyógyászati felhasználásra alkalmas. Jóllehet a közbenső termékek tisztasága kevésbé kritikus, mint a végtermékek tisztasági foka, különösen azon végtermékek tisztasága, amelyeket közvetlenül a gyógyászatban alkalmazunk (például az alábbiakban leírt készítmények alakjában), előnyös a^ közbenső termékek tiszta alakban való előállítása. Általában előnyös a találmány szerinti vegyületek kristályos formában való előállítása. A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet - azaz egy (I) általános képletü vegyületet - vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. A találmány lehetővé teszi állatok — különösen emberek és emlős háziállatok (beleértve a farmokon tenyésztett emlősállatokat is) - baktériumfertőzéseinek kezelését oly módon, hogy egy találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerkészítményt adagolunk az állatnak. Ezt a kezelést előnyösen ügy végezhetjük, hogy előzőleg, egyidejűleg vagy később egy penicillin-, cefalosporinszármazékot vagy p-laktám antibiotikumot is adagolunk. A találmány szerinti vegyületeket orális, helyi vagy parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerformákká formulázhatjuk, és e formában alkalmazható állatok - különösen emlősállatok és emberek - kezelésére, előnyösen emberek és háziállatok kezelésére (beleértve a farmokon tenyésztett háziállatokat is). A találmány szerinti vegyületeket például tablettákká, kapszulákká, krémekké, szirupokká, szuszpenziókká, oldatokká, oldatokká alakítható porokká és befecskendezésre alkalmazott, gyógyászati szempontból elfogadható anyagokat - például higítószert, kötőanyagot, színezéket ízesítőszert, konzerválószert és a tabletta szétesését elősegítő anyagokat - tartalmazhatnak. Ezek alkalmazása az antibiotikumok formulázása terén jártas szakember számára jól ismert. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása különösen előnyös lehet a beteg számára befecskendezés vagy infúzió alakjában. Ennek az adagolási módnak az előnye abban áll, hogy a hatóanyag gyorsan felszívódik, és magas vérkoncentráció érhető el. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerformában a találmány szerinti vegyület befecskendezhető vagy infúzióban bevihető alakban van jelen. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egyik befecskendezhető vagy infúzióban bevihető alakja befecskendezhető vagy infúzióban adagolható oldat, amely egy találmány szerinti vegyületet steril, pirogénmentes folyadékban, például vízben vagy vizes etanolban feloldva tartalmaz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy másik befecskendezhető vagy infúzióban adagolható alakja olyan befecskendezhető vagy infúzióban adagolható szuszpenzió, amelyben a találmány szerinti vegyület előnyösen finoman elosztott részecskék alakjában van jelen. E szuszpenzió lehet vizes szuszpenzió — például steril vízzel vagy steril sóoldattal készített szuszpenzió - amely szuszpendálószert, például poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazhat. A szuszpenzió továbbá olajos is lehet, amely a találmány szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható olajban, mint szuszpendálószerben, például arachis-olajban tartalmazza. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet az adagolási egység alakjában, például orális, helyi vagy parenterális adagolás céljára alkalmas adagolási egység alakjában (beleértve a befecskendezésre vagy infúzióra alkalmas adagolási egységet is). A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak hatóanyagként vagy terápiás szerként egy találmány szerinti vegyületet önmagában vagy más hatóanyagokkal vagy terápiás szerekkel - például valamilyen penicillin- vagy cefalosporinszármazékkal vagy más ß-laktäm antibiotikummal vagy ezek „prodrug” alakjával — alkotott kombinációban. Azok a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek egy találmány szerinti vegyületet egy másik hatóanyaggal vagy terápiás szerrel, különösen valamilyen penicillin- vagy cefalospronszármazékkal vagy más p-laktám antibiotikummal vagy ezek „pro-drug” alakjával együttesen tartalmaznak, fokozott hatásosságot mutathatnak, közelebbről szinergetikus hatást fejthetnek ki. A találmány szerinti vcgyületekkel együttes adagolásra — akár külön-külön, akár ugyanazon készítnényban — alkalmas penicillin-, cefalosporinszármazékok és más ß-laktäm antibiotikumok lehetnek akár olyanok, amelyek a b-laktamáz enzimmel szemben nem állandók, akár olyanok, amelyek a ß- 1 aktamáz enzimmel szemben nem állandók, akár olyanok, amelyek bizonyos fokú ellenállással rendelkeznek a ß-laktamäz enzimekkel szemben. A találmány szerinti vegyületekkel együttes adagolásra alkalmas penicillinszármazékok például a benzil-penicillin, fenoxi - metil - penicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicilíin, licareillin, cyciocillin, pribcnicillin, azlocillin, mezlocillin, sulbenicillin, piperacillin és más ismert penicillinek. Ezeket a penicillineket a „pro-drug” alakúkban is alkalmazhatjuk, például in vivo körülmények között, hidrolízisre hajlamos észtereik alakjában. Ilyen észterek például az ampicillin, benzil-penicillin ás az amoxycillin acetoxi-metil-, pivaloil - oxi - metil-, i - etoxi - karbonil - oxi - etil- és ftalidil-észterei. \ „pro-drug” alakok közé tartoznak a 6 - a - (amino- acetamido) - oldalláncot tartalmazó penicillinek (például a hetacillin, metampicillin és az amoxycillin analóg származékai) aldehidekkel vagy ketonokkal alkotott adduktumai, valamint a carbenicillin és ticaraillin a-észterei, például a-fcnil- és a - indanil - észterei. A találmány szerinti vegyületekkel együttesen adagolható cefalosporinszármazékok például a cefatrizin, Cefaloridin, cefalothin, cefazolin, cefalexin, cefacetril, cefapirin, cefamandol, cefadrin, 4 - hidroxi - cefalexin, cefaloglicin, cefoperazon, cefsulodin, cefta-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
